一、术后辅助治疗篇1. CTONG 1104(ADJUVANT)研究:最终生存分析结果,吉非替尼与标准辅助化疗比,总生存两组差异无显著统计学意义。研究设计:III期RCT研究。II-IIIA期(N1-N2)NSCLC,且伴有EGFR突变(exon19del或exon21 L858R),根治术后随机分组,一组(111例)口服吉非替尼24月,另一组(111例)标准NP方案化疗4周期。主要终点DFS。次要终点3年DFS和5年DFS,OS和5年OS。结果:DFS 30.8月VS 19.8月(HR=0.56, 95% CI 0.40-0.79, p=0.001) OS 75.5月VS 62.8月(HR=0.92, 95%CI 0.62-1.36,p=0.674)结论:与标准化疗比,吉非替尼辅助化疗能明显延长EGFR突变NSCLC患者的DFS,但OS无明显延长。2. ADAURA研究:中期分析结果,奥希替尼辅助治疗与安慰剂比,能明显延长患者的DFS。研究设计:III期双盲RCT研究,IB-IIIA期NSCLC患者,且携带EGFR突变(exon19del或exon21 L858R),根治术后,接受或未接受过辅助化疗。随机分成2组,一组口服奥希替尼3年,另一组口服安慰剂。主要终点:II-IIIA期病人中的DFS;次要终点:研究中全部人群的DFS,2年DFS,3年DFS,4年DFS,5年DFS,OS,安全性,健康相关的生活质量。结果:1. DSF 未达到 VS 20.4月 (HR=0.17, 95% CI 0.12-0.23, p<0.0001) 2. OS 未达到 VS 未达到(HR=0.40, 95%CI 0.18-0.90) 结论:奥希替尼辅助治疗,与安慰剂比,能明显延长EFGR突变NSCLC患者术后DFS。无论是IB期,还是II-IIIA期。讨论:无论是CTONG 1104(ADJUVANT)研究,还是ADAURA研究,都成功地达到了他们的主要研究终点,TKI靶向辅助治疗,能明显延长携带EGFR基因突变的NSCLC患者根治术后的无疾病复发生存(DFS)。但是该两项研究还留下许多值得商榷的问题:1. DFS的获益是否能真正转化为OS的获益,如果不能,提前口服2-3年的TKI是否值得?CTONG 1104研究结果提示靶向辅助治疗的DFS延长未能转化为OS获益,而ADAURA研究OS数据尚未成熟。当能,该两项研究的主要研究终点均为DFS,其检验效能可能尚不足以检验出OS的差异。但是从CTONG1104和ADAURA两者的生存曲线提示,到36-38月时,靶向辅助治疗和非靶向辅助治疗组的生存曲线开始交叉在一起。提示3年后的生存获益不明显,甚至无获益。2. 研究已经证明,标准的辅助化疗,对NSCLC术后患者的DFS及OS均有获益。但在ADAURA研究中接近一半的患者,未进行辅助化疗,该分部患者如果接受辅助化疗,是否会进一步稀释奥希替尼的DFS和OS的结果?3. 辅助靶向治疗的模式如何?采用CTONG1104研究中的根治术后直接口服TKI靶向治疗,还是ADAURA研究中,先标准辅助化疗,后TKI靶向治疗?4. 辅助靶向治疗时间问题: 2年?3年?还是更长?从CTONG1104研究来看,口服TKI辅助治疗2年,无论DFS还是OS,两条曲线在2年时都是分开得最明显的时段,但是在3年左右,无论是DFS还是OS曲线,均开始靠拢直至相交在一起。而ADAURA研究中口服TKI 3年辅助治疗,DFS曲线在3年后还是明显分开。提示口服TKI靶向辅助治疗2年可能不够。5. 使用一代还是三代TKI,在晚期NSCLC中,临床研究已经证实一代TKI比三代TKI更早出现耐药,一代TKI耐药时间1年左右,而三代奥希替尼为18.9月,而且从CTONG1104和ADAURA研究的DFS曲线看,辅助治疗需要达到3年或更久可能有更大获益,提示使用三代TKI辅助治疗可能更好。二、靶向治疗篇(一)EGFR:1. NCT03122717研究:一代+三代TKI一线治疗晚期EGFR 突变NSCLC具有较好的耐受性和可行性研究设计:I/II期剂量爬坡和扩增试验。为了同时克服一代药物T790M突变和三代药物C797S突变耐药,该研究探索了一线吉非替尼联合奥希替尼的耐受性和可行性。剂量扩增阶段每日口服吉非替尼250mg+奥希替尼80mg。共入组36例EGFR突变晚期NSCLC患者。27例可评估。主要终点为:MTD,联合治疗大于等于6个周期(28天/周期)的可行性。次要终点:3-5级治疗相关不良事件(TRAE),ORR、PFS、OS、cfDNA清除等。结果:剂量爬坡阶段无剂量限制性毒性。毒性反应符合TKI毒性特点。 22例(81.5%)患者完成了大于等于6周期的治疗。 3级TRAE:29.6%,无4-5级TRAE。 ORR: 88.9%,DCR:100%。 PFS: 22.5月(95% CI 16.5月-NE) 血浆EGFR突变清除在用药之后2周达到88%。结论:一代+三代TKI一线治疗晚期EGFR 突变NSCLC具有较好的耐受性和可行性,联合治疗可以快速清除血浆EGFR突变等位基因。2. NEJ026研究:最终生存分析,一线在厄洛替尼的基础上增加贝伐单抗不能延长OS研究设计:III期RCT,未经治疗的IIIB/IV期,且携带EGFR突变的非鳞NSCLC,214例患者随机1:1分配至贝伐单抗+厄洛替尼组或厄洛替尼单药组。主要终点:PFS,次要终点:OS, RR, DCR, DOR, 安全性,QOL。结果:PFS: 16.9 VS 13.3月(HR=0.605, 95%CI 0.417-0.877, p=0.01573) OS: 50.7 VS 46.2月(HR=1.007, 95%CI 0.681-1.490, p=0.973)结论:一线治疗在厄洛替尼单药的基础上增加贝伐单抗能延长PFS,但不能延长OS。(二) HER-2DESTINY-Lung01研究: 中期分析,抗体结合型药物(ADC)DS-8201治疗复发性/难治性HER-2突变NSCLC,ORR 61.9%,PFS: 14.0月研究设计:II期开放标签多中心临床研究,复发/难治性且携带HER-2突变或过表达的不可切除/转移性非鳞NSCLC,HER-2过表达和突变各42例接受DS-8201治疗。主要终点:ORR。结果:本次报道了HER-2突变队列的结果,ORR:61.9%,mPFS:14.0月,药物相关严重TEAE 16.7%结论:DS-8201治疗复发/难治性且携带HER-2突变的非鳞NSCLC具有较高的缓解率和效应持续时间。(三)MET1. GEOMETRY mono-01研究:卡马替尼治疗经治和初治的携带Met扩增的NSCLC,ORR分别达到29%和40%。研究设计:II期开放标签多中心临床研究,经治和初治的EFGR/ALK阴性且携带MET扩增的IIIB/IV期NSCLC,口服卡马替尼治疗,经治和初治各69例和15例。主要终点:ORR, 次要终点:DOR,DCR,PFS,OS等。结果:经治和初治ORR分别为29%和40%,DCR 分别为:71%和66.7%。中位PFS分别为4.07和4.17月,中位OS分别为:10.61月和9.56月。3-4级TRAE为37.6%。结论:卡马替尼在MET扩增的NSCLC患者中具有一定的抗肿瘤作用,经治和初治患者中位OS约10个月。2. VISION研究:特泊替尼治疗MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC,近半数达到客观缓解。研究设计:II期开放标签临床研究,携带MET ex14 跳跃突变的晚期或转移性NSCLC,口服特泊替尼治疗。主要终点:至少随访了9个月的客观缓解率(ORR)。结果:152例口服特泊替尼,99例完成随访9个月,ORR 46%。液体活检和组织活检筛选的MET ex14跳跃突变阳性患者中具有相似的缓解率。DOR: 11.1月,3级以上TRAE: 28%。结论:特泊替尼治疗MET ex14跳跃突变晚期NSCLC近半数患者获得ORR。(四)靶向CEACAM5NCT02187848研究:靶向CEACAM5的抗体结合型药物(ADC)SAR408701具有较好的抗肿瘤活性和较好的耐受性研究设计:I期剂量爬坡和扩增试验,表达CEACAM5的非鳞非小细胞肺癌(高表达64例,中度表达28例)、其他队列包括结直肠癌和表达CEACAM5的SCLC和胃癌。主要研究终点:剂量爬坡阶段DLT,ORR,次要终点:安全性,确定II期临床研究的剂量,DOR。结果:在CEACAM5高表达组ORR: 20.3%,DOR 5.6月。耐受性较好。主要3级不良反应为角膜炎和角膜病。讨论:靶向治疗方面,开发新的靶向物和联合用药方案,如靶向+靶向,靶向+抗血管生成,靶向+化疗,靶向+免疫等是未来研究的重要方向。三、免疫治疗篇1. CheckMate 227研究:O+Y双免疫治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的3年生存数据更新,无论PD-L1表达与否,双免疫较化疗均有生存获益。研究设计:III期RCT,未经治疗EGFR/ALK阴性的IV期或复发NSCLC,根据PD-L1表达阳性(>=1%,1189例)和PD-L1表达阴性(<1%,550例),各随机1:1:1分为3组:纳武利尤单抗+伊匹单抗(O+Y)双免疫治疗组、化疗组、纳武利尤单免疫治疗组(PD-L1阳性)或化疗+纳武利尤单免疫治疗组(PD-L1阴性)。主要终点:TMB高表达人群的PFS,PD-L1表达阳性人群的OS。结果:双免疫 VS化疗OS (PD-L1阳性): 17.1 VS 14.9月(HR 0.79, 95% CI 0.67-0.93) 双免疫 VS 化疗OS (PD-L1阴性): 17.2 VS 12.2月(HR 0.64, 95% CI 0.51-0.81)结论:O+Y双免疫治疗无论是PD-L1表达与否,较单纯化疗均有生存获益。2. CheckMate 9LA研究:O+Y双免疫联合短程化疗较化疗具有生存优势研究设计:III期RCT,未经治疗的EGFR/ALK阴性的IV期或复发NSCLC,719例1:1随机分成两组,一组接受O+Y双免疫+2周期化疗,免疫治疗至满2年,另一组接受4周期化疗。主要终点:OS,次要终点PFS、ORR。结果:OS 15.6 VS 10.9月(HR 0.66 95%CI 0.55-0.80)结论:双免疫治疗联合2周期化疗较单纯化疗比,在驱动基因阴性晚期NSCLC中能明显延长总生存,不论是鳞癌还是非鳞癌,不论PD-L1表达情况。3. CCTG BR.34研究:在D+T双免疫的基础上加上化疗,没有进一步改善生存。研究设计:III期RCT, 301例EGFR/ALK阴性的IV期NSCLC患者,1:1随机分组,一组接受D+T(Durvalumab+Tremelimumab)双免疫,一组接受D+T双免疫+化疗。主要终点:OS。结果:OS 14.1 VS 16.6月(HR 0.88, 95%CI 0.67-1.16, p=0.46)结论:在D+T双免疫的基础上联合化疗,未能进一步带来生存获益。4. CITYSCAPE研究:在EGFR/ALK阴性,且PD-L1≥1%的IV期NSCLC 中,新型免疫抑制受体抗体Tiragolumab联合阿特利珠单抗能明显提高ORR和延长PFS研究设计:II期双盲RCT, 135例EGFR/ALK阴性,且PD-L1≥1%的IV期NSCLC。1:1随机分组,一组接受Tiragolumab联合阿特利珠单抗,一组安慰剂+阿特利珠单抗。主要终点:ORR和PFS。结果:ORR 31% VS 16% PFS:5.42 VS 3.58月(HR 0.57,95%CI 0.37-0.90)结论:新型免疫抑制剂抗体Tiragolumab联合阿特利珠单抗,治疗EGFR/ALK阴性,且PD-L1阳性NSCLC,能明显提高ORR和延长PFS。讨论:CheckMate 227研究已经奠定了O+Y双免疫治疗在驱动基因阴性的晚期NSCLC患者中的地位,双免疫明显优于化疗。而CheckMate 9LA研究告诉我们O+Y双免疫联合短程化疗也优于单纯化疗。CCTG BR.34研究却告诉我们,在D+T方案双免疫基础上加上化疗,与单纯双免疫治疗比,没有进一步改善生存。那么O+Y基础上联合化疗,是否能优于单纯双免疫治疗呢?目前仍没有答案。因此,在O+Y的基础上是否还需要联合化疗,以及联合多少周期的化疗,还需进一步的临床研究证实。四、放疗篇SINDAS研究:中期分析,EGFR突变伴寡转移的NSCLC患者,在TKI基础上联合SBRT具有明显的生存获益。研究设计:III期RCT,133例有寡转移(每个器官最多2个,总共不超过5个转移)且携带EGFR突变的初治NSCLC,1:1随机分成TKI靶向+SBRT和单独TKI治疗组。主要终点:PFS,次要终点:OS。结果:对携带EGFR突变的伴寡转移的NSCLC患者,在TKI靶向治疗的基础上增加SBRT放疗能明显延长PFS和OS。讨论:该研究提示,对于携带EGFR突变的寡转移的NSCLC患者,在TKI靶向治疗的基础上,尽早局部治疗(SBRT)介入,能带来生存获益。本文转载《肿瘤专科医生DJ》公众号
小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的15%。SCLC具有恶性程度高、进展快、更容易出现远处转移的特点。广泛期SCLC中位自然生存仅12个星期。近30多年,广泛期SCLC的一线化疗方案一直为EP方案【依托泊苷+顺铂/卡铂】,虽然小细胞肺癌对化疗较敏感,一线治疗有效率【客观缓解率(ORR)】在50%-80%范围, 但中位总生存只有10个月左右。其他化疗方案中,只有IP方案【伊立替康+顺铂/卡铂】取得了和EP方案相似的疗效,NCCN指南推荐在特殊情况下可以用IP方案代替EP方案用于SCLC的一线治疗。一旦一线化疗进展,二线化疗疗效较差。近年来免疫检查点抑制剂给SCLC患者带来了新的希望。一、SCLC一线免疫治疗的临床研究证据:IMpower 133研究------阿替利珠单抗:该研究为一项III期随机双盲安慰剂对照临床研究,旨在评估EP方案【依托泊苷+卡铂】的基础上加上阿替利珠单抗,能否给广泛期小细胞肺癌患者带来生存获益。研究结果显示加上阿替利珠免疫治疗使患者中位总生存延长了2个月。研究背景:广泛期小细胞肺癌一线标准治疗方案为EP方案【依托泊苷+顺铂/卡铂】,小细胞肺癌突变负荷(TMB)高,理论上免疫治疗有效。研究设计:病理学或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌,未经治疗的患者,1:1随机分配至接受EP方案+阿替利珠治疗,或EP方案+安慰剂治疗,EP方案为:依托泊苷100mg/平方米体表面积第1-3天,卡铂AUC 5第1天,阿替利珠1200mg第一天,每3周一次,共4次;此后使用阿替利珠或安慰剂维持治疗至不能耐受或疾病进展,主要终点为总生存(OS)。研究结果:阿替利珠联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别纳入201和202例病人。中位总生存,阿替利珠组比安慰剂组延长2月(12.3月 VS 10.3月), HR=0.70,减少死亡风险30%。各亚组均提示阿替利珠组优于安慰剂组,包括TMB高和低(根据10 mut/Mb和16 mut/Mb两个阈值)。该研究未探讨PD-L1表达在疗效方面的预测作用。两组客观缓解率相似(60.2% VS 64.4%)。不良事件两组相当,主要来自化疗的不良反应。3-4级不良反应在阿替利珠和安慰剂组分别为56.6%和56.1%。5级不良反应均为1.5%。免疫相关不良反应两组分别为:39.9% VS 24.5%(阿替利珠组 VS 安慰剂组)。主要的免疫相关不良反应为皮疹和甲状腺功能低下。基于IMpower 133的研究结果,美国FDA于2019.3.18批准阿替利珠单抗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。2020年2月11日中国NMDA批准阿替利珠单抗在中国上市,本次获批的适应症为:联合EP方案化疗【依托泊苷和卡铂】用于一线治疗广泛期小细胞肺癌(SCLC)。该适应症是阿替利珠在中国获得的第一个适应症,也是广泛期小细胞肺癌在中国获批的第一个免疫检查点抑制剂。CASPIAN研究------度伐利尤单抗:该研究为一项开放标签III期随机对照临床研究。研究中纳入的病人为未经治疗的广泛期小细胞肺癌,所有病人随机分成3组,分别接受如下治疗:1. 度伐利尤单抗联合标准EP方案【依托泊苷+铂】治疗最多4周期,后续使用度伐利尤单抗维持治疗;2. 第二组在前一组治疗的前4周期联合CTLA-4抑制剂tremelimumab。3. 第三组为标准的EP方案组,最多6周期。可以由研究者决定是否行预防性全颅放疗。该研究中度伐利尤单抗用量为每次固定剂量1500mg,与化疗同步使用时每3周一次,维持治疗时为4周一次,直至疾病进展或不可耐受。主要终点为总生存(OS)。2019年11月Lancet报道了第1组和第3组的中期分析数据。两组分别纳入了268和269例病人。度伐利尤单抗联合化疗组明显延长了患者的生存,中位总生存达到13月,对照组为10.3月,减少死亡风险27%【HR=0.73,P=0.0047】。客观缓解率在度伐利尤组和单化疗组分别为68%和58%。3-4级不良事件两组相似,均为62%。3-4级免疫相关不良反应在度伐利尤组和单化疗组分别为5%和小于1%。不良事件相关的死亡分别为5%和6%。基于该研究结果,NCCN指南推荐度伐利尤联合EP方案一线治疗广泛期SCLC。2020年3月30日,美国食品药品管理局(FDA)正式批准度伐利尤单抗注联合化疗(依托泊苷+卡铂/顺铂)用于未经系统治疗的广泛期SCLC患者的一线治疗。二、SCLC后线治疗KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究------帕博利珠单抗: 该研究为一项Ib期单臂研究,旨在评估帕博利珠单抗在广泛期SCLC患者中的安全性和疗效。该研究筛选了163例经过标准治疗失败的SCLC患者,PD-L1(22C3)阳性(≥1%)比例为31.7%。最终24例PD-L1阳性病人入组。接受每2周一次的帕博利珠单抗(10mg/kg体重)治疗,直至疾病进展、不能耐受或满24月。研究结果:中位随访9.8月,所有24例病人均发生了不良事件,最常见的为乏力(7例)、疲劳(7例)和咳嗽(6例)。2例病人发生了3-5级治疗相关的不良事件,其中1例发生胆红素升高,一例发生了乏力、5级结肠炎、肠缺血。一位病人获得完全缓解,有效率(ORR)为33%。中位起效时间(TTR):2.0月。中位效应持续时间(DOR)为19.4月。中位总生存为9.7月。后续帕博利珠单抗进一步扩大人群,KEYNOTE-158探索在非PD-L1选择性的经过二线以上治疗的转移性SCLC中的疗效,入组患者接受固定剂量帕博利珠单抗200mg,每3周一次,最多2年。2020年4月JTC杂志上发表了KEYNOTE-028和158的荟萃分析结果,共83例患者(028研究中19例,158研究中64例)。客观缓解率为19.3%,其中2例完全缓解(其中1例PD-L1表达阳性),14例完全缓解(其中13例PD-L1表达阳性)。中位随访7.7月,中位缓解持续时间未达到,61%的有效患者效应持续时间超过了18个月。基于以上研究结果,NCCN指南推荐帕博利珠单抗作为复发SCLC的选择。CheckMate 032研究-----纳武利尤单抗+/-伊匹单抗该研究为一项1/2期多中心单臂临床研究,旨在评估纳武利尤单抗+/-伊匹单抗在曾经之后复发的局限期或广泛期SCLC患者中的安全性和活性。最终有216例患者入组,98例接受纳武利尤单抗3mg/Kg体重、3例接受纳武利尤1mg/Kg体重+伊匹单抗1mg/kg, 61例接受纳武利尤1mg/Kg体重+伊匹单抗3mg/kg, 54例接受纳武利尤3mg/Kg体重+伊匹单抗1mg/kg。在上述4组中的客观缓解率分别为10%、33%(1/3例)、23%(14/61例)、19%(10/54例)。3-4级不良事件分别为:13%、0、30%和19%。后续更新数据显示:客观缓解率在纳武利尤单抗联合伊匹单抗组优于纳武利尤单药组(21.9% VS 11.6%),中位总生存在两组分别为5.7月和4.7月。TMB高的病人疗效越好。基于该研究结果2018年8月FDA批准纳武利尤单抗用于经过铂类和至少一种其他疗法治疗过的转移性SCLC,成为首个小细胞肺癌三线治疗选择。参考文献:[1]. Horn, L., et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018, 379(23): 2220-2229.[2]. Paz-Ares L, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet, 2019, 394 (10212):1929-1939.[3]. Ott, P A., et al. Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. J Clin Oncol, 2017, 35(34)3:823-3829.[4]. Ready, NE, et al. Nivolumab Monotherapy and Nivolumab Plus Ipilimumab in Recurrent Small Cell Lung Cancer: Results From the CheckMate 032 Randomized Cohort:J Thorac Oncol, 2020, 15(3), 426-435.[5]. Antonia, S J.et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial.Lancet Oncol, 2016, 17(7): 883-895.[6]. Ready, NE. et al. Nivolumab Monotherapy and Nivolumab Plus Ipilimumab in Recurrent Small Cell Lung Cancer: Results From the CheckMate 032 Randomized Cohort. J Thorac Oncol, 2020, 15(3), 426-435.[7]. Hellmann, MD. et al. Tumor Mutational Burden and Efficacy of Nivolumab Monotherapy and in Combination with Ipilimumab in Small-Cell Lung Cancer. Cancer Cell, 2018, 33(5), 853-861.该文转自微信公众号:肿瘤专科医生DJ
肾脏是人体重要的器官之一,它具有三大基本功能:(1)生成尿液、排泄代谢产物;(2)维持体液平衡及体内酸碱平衡;(3)内分泌功能。研究发现,癌症病人中肾功能不全的比例达50%。老年人因生理性或病理性原因,肾功能不全的比例明显增加,而老年人也是癌症的高发人群。国际老年肿瘤学会(SIOG)建议老年人的抗癌治疗,需要根据脏器功能状态决定治疗方案的强度,而不是单纯根据年龄。抗癌药物多数具有肾毒性或需要经过肾脏排泄。而且,肾功能不全会明显增加患癌风险及癌症特异性死亡。因此,癌症病人的肾功能需要特别得到重视。流行病学两项大型观察性研究(IRMA-1和IRMA-2)分别纳入了近5000例实体肿瘤患者,主要是乳腺癌、结直肠癌、肺癌等实体肿瘤病人,且约一半病人在入组时无转移。排除透析的病人入组。研究发现,这些恶性肿瘤病人中虽然只有7.2%的病人有血肌酐明显升高,但50-60%的患者有 eGFR降低【床旁公式预估肾小球滤过率(eGFR)小于90mL/(min·1.73m2)】。其中12%的病人属于3-4期慢性肾病(CKD),即eGFR在15-60 mL/(min·1.73m2)范围内,还有报道3-4期CKD的癌症比例甚至达到26%。仅有少数癌症病人肾功能正常,在乳腺癌、肺癌及前列腺癌中的比例为38%,而妇科肿瘤和结直肠癌中肾功能完全正常的病人比例则更低,为27%。常见癌种病人的eGFR分布情况见图一。一项前瞻性研究,纳入了4077例不同癌症类型的患者,发现30%的患者eGFR小于60mL/(min·1.73m2),8.3%的患者eGFR小于45mL/(min·1.73m2)。图一、常见癌种病人的eGFR分布情况癌症病人肾功能不全的危害及临床意义1.慢性肾脏疾病患者患癌风险明显增加。2.癌症病人肾功不全将影响抗癌药物的药代动力学,包括药物的吸收、分布、代谢、清除/排泄中的一个或数个过程。将导致抗癌药物或代谢药物在体内的贮积浓度过高, 而诱发各种并发症。3.严重肾功能不全病人,抗癌药物的使用受到严重的限制,影响抗肿瘤药物的使用(包括药物及剂量)。4.伴有肾功能不全的癌症病人癌症特异性死亡风险增加。一项包含4077例癌症患者的前瞻性研究发现,eGFR每减少10ml/(min·1.73m2),癌症特异性死亡风险就增加18%。与eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的病人比,eGFR<60 ml/(min·1.73m2)的病人死亡风险显著增加。两组病人中位生存相差8.6月(25月VS 16.4月)。图二提示eGFR越低,癌症病人死亡风险越高。 图二、eGFR与癌症死亡风险的关系癌症病人肾功能不全的危险因素:1.年龄:老年人肾功能生理性下降。2.合并症:高血压、糖尿病、尿路结石等疾病,导致肾功能下降。3.癌症并发症:有效循环量不足(纳差、呕吐、胸腹水、低蛋白血症、肢体水肿、心功能不全、肝功能不全)、溶瘤综合征、肿瘤浸润、尿路梗阻。4.抗癌药物的肾毒性:尤其是顺铂。常用抗癌药物的肾毒性详见表一。5.合并用药的肾毒性:氨基糖苷类抗生素、非甾体类消炎药、影像学离子型对比剂。癌症患者的肾损伤机制:1.肾前性:摄入不足(恶心、纳差)、胃肠道丢失(呕吐、腹泻)、败血症、高钙血症、大出血、休克、药物(ACEI、利尿剂、碘离子造影剂、非甾体消炎药)2.肾性:肾小球性、肾小管间质性(急性间质性肾炎、急性肾小管坏死、非甾体消炎药、抗肿瘤药物、中药、肿瘤浸润、溶瘤综合征)、血栓性微血管病、轻链管型肾病(骨髓瘤等)3.肾后性:尿路梗阻、腹膜后纤维化。对于接受常规化疗药物、靶向治疗和免疫治疗的癌症患者,药物引起的肾性是急性肾损伤的显著原因。这些药物可通过多种机制影响肾小球、肾小管节段、间质组织和/或肾微血管系统的机制促发肾损伤。免疫检查点抑制剂:急性肾损伤是检查点抑制剂的罕见并发症。最常见的是急性肾小管间质性肾炎,但也有免疫复合物性肾小球肾炎和血栓性微血管病的报道。急性肾损伤的估计发生率在接受单药(伊匹利单抗、尼沃单抗和培布珠单抗)治疗的患者中为1%-2%(其中3-4级<1%),而在接受尼沃单抗+伊匹单抗的患者中约为5%(3-4级为1.7%)。肾毒性的中位诊断时间是开始治疗后3个月。血清肌酐峰值的中位数为4.5mg/dL。常见抗癌药物的肾损伤机制详见表一。肾功能不全的评估及监测:尽管血清肌酐升高的患病率在癌症患者中较低(<10%),但肾小球滤过率(GFR)下降的患病率相对较高(两项队列研究显示为50-60%)。对于癌症患者,需要频繁评估肾功能,以确保化疗药物的剂量合适,以及监测正在进行的治疗是否具有肾毒性。积极的动态评估肾功能,对预防发生严重肾功能不全及相关的并发症具有重要临床意义。 1. 临床表现:需要详细了解患者是否具有肾功能不全的危险因素,各种肾功不全的临床表现,如少尿、血尿、腰痛、高血压、水肿等。 2. 实验室检查:通常根据血肌酐来评估患者肾功能,但很多病人在血肌酐正常时,已经出现eGFR的明显降低,因此,有危险因素的患者还应该计算eGFR,或行同位素分肾功能检查,以此来判断肾小球滤过功能。除此之外,24小时尿量、尿常规,电解质、尿微量蛋白等检查有助于评估肾功能状态。2 常用的估算肾小球滤过率(eGFR)公式有:1) 肾脏病膳食改良试验(MDRD): GFR(mL/min每1.73 m2)= 175 x SCr (exp[-1.154]) x Age (exp[0.203]) x (0.742 女性)x (1.21 黑人)2) 慢性肾脏病流行病合作工作组(CKD-EPI)公式3) Cockcroft-Gault公式: (140 –年龄) x体重[kg] CrCl (mL/min) =——————————— (女性*0.85) 血肌酐[mg/dL]x72对指导经肾排泄的抗癌药物,以上公式对估算GFR具有相似的一致性,多数文献推荐使用MDRD公式。肾脏疾病KDOQI/KDIGO国际定义及分层见表二。肾功能不全患者抗癌药物的剂量调整:80%的癌症病人接受了至少一种需要根据GFR来调整剂量的药物。80%的癌症病人接受了有潜在肾毒性的抗癌药物。约50%的抗癌药物以原型或活性代谢产物的形式主要通过肾脏排泄,需要根据肾功能进行药物剂量调整。肾脏排泄药物的主要途径:1.肾小球滤过;2.肾小管分泌。肾小球滤过主要排泄非蛋白结合小分子。肾小管分泌则主要排泄与蛋白结合的分子或大分子药物或药物代谢产物。对于某些药物来说,肾脏排泄是清除原型药物或活性代谢产物的重要决定因素,若肾功能受损则通常需要调整这类药物的剂量。药物剂量的调整,通常有3种方法:1)降低单次剂量,而不改变用药间期;2)延长给药间期,而不改变药物剂量;3)既降低单次剂量,又延长给药间期。国际老年肿瘤学会(SIOG)对伴有肾功能不全的老年癌症病人抗癌药物的剂量调整推荐见表三和表四。1.顺铂—顺铂是最常用的抗肿瘤药物之一,也是肾毒性最大的药物之一。临床试验方案通常要求血清肌酐低于2.0mg/dL(177μmol/L)或CrCl大于等于60mL/min才能给予全剂量的顺铂,并且临床试验会排除肾损害较为严重的患者。生产商推荐,血清肌酐小于1.5mg/dL和/或血尿素氮(BUN)小于25mg/dL,才能给予多个顺铂疗程。经验性指南建议肾损害患者可减量给予顺铂。例如,CrCl为46-60mL/min的患者减量25%,CrCl为31-45mL/min的患者减量50%。2. 卡铂—卡铂的肾毒性明显小于顺铂。肾毒性最常见的表现可能是低镁血症,但与顺铂相比,卡铂较少引起低镁血症。卡铂的剂量通常用Calvert公式,根据AUC和估计肾小球滤过率(eGFR)计算,目标AUC 通常为5-7mg/(mL·min),eGFR(eCrCl)常用Cockcroft-Gault公式计算。卡铂总剂量(mg)=目标AUC×(eCrCl+25)。1)最大GFR—用Cockcroft-Gault公式计算eGFR时,有时会估算偏高。美国FDA推荐将用于计算的最大GFR限制为125mL/min。2)肥胖患者—另一未解决的争议点是计算eGFR时使用的合适体重。对于肥胖患者,将实际体重代入Cockcroft-Gault公式计算会导致GFR被高估。美国妇科肿瘤学组(GOG)推荐,只要患者的BMI小于25,在用Cockcroft-Gault公式估算GFR时即可代入实际体重。对于其他患者,建议使用调整后体重:调整后体重(kg)=[(实际体重–理想体重)x0.40]+理想体重。3. 靶向药物1)ALK抑制剂:克唑替尼:药品说明书和加拿大安大略癌症治疗中心(CCO)指南推荐,对于CrCl<30mL/min且不需要透析的患者,将起始剂量降至一次250mg、一日1次(而非2次)。尚无接受透析患者的相关数据。另外3种上市的ALK抑制剂包括:色瑞替尼、艾乐替尼和布格替尼。对于轻至中度肾功能不全的患者,不推荐调整剂量。2)KIT抑制剂:伊马替尼:应调整轻至中度肾功能不全(CrCl<39mL/min)患者的初始剂量。目前缺乏重度肾功能不全(CrCl<20mL/min)患者用药的相关数据。对已存在轻中度肾功能不全的患者应慎用该药,CrCl<20mL/min时应停药。3)BRAF和MEK抑制剂:威罗非尼和达拉非尼:对于轻至中度肾功能不全患者,威罗非尼的和达拉非尼的药品说明书都没有提供基于群体药代动力学检测结果的任何剂量调整信息。现有数据尚不能明确重度肾功能不全和接受透析的患者中的药物用法用量。曲美替尼和克吡替尼:不推荐对轻至中度肾功能不全患者调整剂量;尚未确定重度肾功能不全或接受透析患者的推荐剂量。4)抗EGFR单克隆抗体:包括西妥昔单抗、帕尼单抗和奈昔木单抗,都可出现肾脏镁丢失引起的低镁血症,进行性发展。肾功能不会影响西妥昔单抗、帕尼单抗和奈昔木单抗的暴露量。对于已存在肾功能不全的患者(包括接受透析的患者),说明书和CCO指南都没有提供西妥昔单抗和帕尼单抗的剂量调整指导。5)EGFR酪氨酸激酶抑制剂:阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼这3种药物都会引起电解质紊乱,经尿液排泄的吉非替尼、厄洛替尼及其代谢物不足8%。对于肾功能不全的患者(包括接受透析的患者),不需要调整厄洛替尼和吉非替尼的剂量,但相关数据有限。中至重度肾损伤对阿法替尼药动学的影响很小。阿法替尼的说明书和CCO指南推荐对重度肾功能不全[eGFR为15-29mL/(min·1.73m2)]患者调整药物剂量。 6)HER-2抑制剂:曲妥珠单抗经肾脏排泄的量非常低。然而,如果接受曲妥珠单抗的患者已存在肾损伤,则其出现心脏毒性的风险升高。但肾功能不全患者中的药物处置似乎并未改变。对于轻至中度肾损伤患者,不需要调整帕妥珠单抗的剂量;尚未研究重度肾功能不全(<30mL/min)患者的药物清除情况。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的说明书都没有针对肾功能不全患者(包括接受透析的患者)的剂量调整。曲妥珠单抗DM1偶联物的说明书没有针对肾功能不全患者(包括接受透析的患者)的剂量调整。拉帕替尼说明书没有提出对肾功能不全患者的剂量调整,但该药的肾脏清除率极低(<2%),因此可能不需要调整剂量。7)MTOR抑制剂:替西罗莫司由肾脏排泄率较低(<5%),对于肾功能不全或接受血液透析的患者,不需要调整剂量。8)VEFG通路抑制剂:VEGF抗体,包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗和阿柏西普;小分子TKI,包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、泊那替尼、阿西替尼、卡博替尼、乐伐替尼、瑞格非尼和凡德他尼。单克隆抗体通常通过分解代谢被清除,对于肾功能不全患者(包括接受透析的患者),没有推荐对贝伐珠单抗、阿柏西普和雷莫芦单抗进行剂量调整。小分子TKI部分经肾脏排泄,这些药物可安全用于轻至中度肾功能不全患者,要给予适当监测并根据需要调整剂量。大多数此类药物都尚未在重度肾功能不全患者中进行过研究。仑伐替尼:对于轻至中度肾功能不全患者,不推荐调整该药的初始剂量(每日24mg)。对于已存在重度肾功能不全(CrCl<30mL/min)的患者,推荐将起始剂量降至14mg/d。瑞格非尼:不推荐对CrCl>15mL/min的患者调整初始剂量。对于接受透析的患者,无相关数据。索拉非尼:对于轻度、中度或没有接受透析的重度肾功能不全患者,建议不调整剂量。CrCl为20-40mL/min的患者剂量减半,肾功能更差的患者避免使用该药。舒尼替尼:对于轻度、中度和重度肾功能不全患者,不需要调整起始剂量。凡德他尼:对于中至重度肾功能不全患者(CrCl≤50mL/min),将剂量由300mg/d降至200mg/d。9)PARP抑制剂:奥拉帕尼,对中度肾功能不全(CrCl为31-50mL/min)患者降低剂量。4. 免疫检查点抑制剂:一般轻度中度肾功能不全无需进行剂量调整,重度肾功能不全病人尚缺乏相关数据。急性肾损伤是检查点抑制剂免疫治疗的罕见并发症。发生免疫相关肾炎不良反应,导致肌酐在1.5到3倍的,需要停止检查点抑制剂免疫治疗,并给予糖皮质激素治疗,直至不良反应缓解到1级或完全缓解。若肌酐大于正常上限3倍,需要永久停用免疫检查点抑制剂。癌症病人肾功能不全的预防及治疗:对患者的肾功能及相关危险因素进行动态评估,充分考虑不同药物的相互作用。谨慎使用中药或中成药。根据患者的肾功能适当调整抗肿瘤药物。在抗肿瘤期间,充足的水化,保证足够的尿量,大于2000ml/24小时。发生肾功能不全,及时针对病因及机制做出针对性的治疗。重度肾损伤患者需要停止治疗,建议行肾穿刺活检。请肿瘤专科医生及肾内科医生联合诊治。严重的肾功能不全需要进行血液透析治疗。血液透析治疗的患者,需要选择合适的化疗时机,必须考虑经透析的药物清除情况。肾功能不全癌症患者的饮食:慢性肾功能不全(CKD)患者个体的最佳膳食随下列情况而异: eGFR、肾病类型(即,蛋白尿性或非蛋白尿性),以及是否存在其他共存疾病(如,糖尿病、高血压或心力衰竭)。对于大多数CKD患者,需要低钠、水果、蔬菜、豆类、鱼类、家禽类及全谷物等要素。多数CKD患者,还需要根据具体的实验室检查值(包括血清钾或血清磷水平)来进一步调整膳食。不建议对eGFR大于等于60mL/(min·1.73m2)的患者进行任何膳食调整。这类患者应遵循与一般人群相同的膳食推荐。对于大多数eGFR小于60mL/(min·1.73m2)且未进行透析治疗的患者,建议:1. 每日蛋白质摄入量为0.8g/kg。不推荐极低蛋白质摄入量[<0.6g/(kg·d)];2. 富含蔬菜的膳食;3.钠摄入量因患者个体的临床特征而异。对于有高血压、容量超负荷或蛋白尿的患者,建议钠摄入量小于2g/d[相当于盐(NaCl)5g/d]。参考文献:[1]. Launay-Vacher,V., et al., Prevalence of Renal Insufficiency in cancer patients andimplications for anticancer drug management: the renal insufficiency andanticancer medications (IRMA) study. Cancer, 2007. 110(6): p. 1376-84.[2].Lichtman, S.M., et al.,International Society of Geriatric Oncology (SIOG) recommendations for theadjustment of dosing in elderly cancer patients with renal insufficiency. Eur JCancer, 2007. 43(1): p. 14-34.[3].Iff,S., et al., Reduced estimated GFR and cancer mortality. Am J Kidney Dis, 2014.63(1): p. 23-30.[4].Launay-Vacher, V., N. Janus andG. Deray, Renal insufficiency and cancer treatments. ESMO Open, 2016. 1(4): p.e000091.[5] https://www.uptodate.com (Accessed on Mar7, 2020).致谢:感谢上海国际医学中心肾内科龙泉医生对本文的审校。本文转自微信公众号:肿瘤专科医生DJ
2019年12月9日,国家药品监督管理局(NMPA)批准了阿斯利康新药——度伐利尤单抗注射液(durvalumab,英文商品名:Imfinzi,中文商品名:英飞凡)在中国的上市申请。该药为中国首个获批的PD-L1抑制剂。作为免疫检查点抑制剂,PD-L1抑制剂理论上具有与PD-1抑制剂同样的疗效,但不良反应相对较少。英飞凡自2017年5月在美国获批上市, 2018年2月,英飞凡被FDA批准用于III期不可切除非小细胞肺癌。本次英飞凡在中国的上市将为中国广大的不可切除的III期非小细胞肺癌患者带来新希望。中国获批适应症:同步放化疗后无进展的不可切除III期非小细胞肺癌的维持治疗。使用方法:10mg/Kg体重,静脉注射,每2周一次,每次输注60分钟。直至出现进展或不能耐受的毒性。最长使用不超过12个月。度伐利尤获批的临床证据为太平洋(PACIFIC)研究:该研究纳入了713例不可切除的III期非小细胞肺癌病人,所有病人均接受过至少2周期含铂方案的化疗联合同期放疗,而且同期化放疗后疾病无进展。入组病人以2:1的比例随机分配至接受度伐利尤单抗维持治疗,或安慰剂治疗,最多治疗12个月。主要终点是无疾病进展生(PFS)和总生存(OS)。该研究中纳入了26.9%的亚裔人群,45.7%为鳞癌,48.1%在之前的放化疗中获得了部分缓解。6%的病人有EGFR突变,67.3%的病人为EGFR野生型,26.7%的病人EGFR状态不明。研究结果提示:主要终点PFS,度伐利尤单抗组是安慰剂组的3倍(16.8月 VS 5.6月,HR 0.52, P<0.001)。以肿瘤细胞PD-L1表达25%为阈值,无论PD-L1高表达还是低表达,度伐利尤组PFS均明显长于安慰剂组。度伐利尤组的疾病缓解率也明显高于安慰剂组(28.4% VS 16.0%, P<0.001)。中位至死亡时间或远处转移时间,度伐利尤单抗组亦明显长于安慰剂组(28.3月 VS 16.2月, HR=0.53,P<0.001)。第二个主要终点,总生存在度伐利尤单抗组同样明显优于安慰剂组(未达到 VS 28.7月,HR=0.68, p=0.0025),减少了32%的死亡风险。3-4级不良事件在度伐利尤单抗组和安慰剂组分别为29.1% 和26.1%。最常见的3-4级不良事件是肺炎,两组分别为4.4%和3.8%。所有级别的非感染性肺炎和或放射性肺炎在度伐利尤单抗组和安慰剂组分别为34%和25%。3-4级免疫相关不良事件两组分别为3.4%和2.6%。度伐利尤组和安慰剂组分别有15.4%和9.8%的患者因不良事件中断该研究用药。 度伐利尤单抗在其他癌种中的主要表现:1. 小细胞肺癌:CASPIAN研究为一项III期随机对照临床研究。研究中纳入的病人为未经治疗的广泛期小细胞肺癌,所有病人随机分成3组,分别接受如下治疗:1. 度伐利尤单抗联合标准EP方案【依托泊苷+铂】治疗最多4周期,后续使用度伐利尤单抗维持治疗;2. 第二组在前一组治疗的前4周期联合CTLA-4抑制剂tremelimumab。3. 第三组为标准的EP方案组,最多6周期。可以由研究者决定是否行预防性全颅放疗。该研究中度伐利尤单抗用量为每次固定剂量1500mg,与化疗同步使用时每3周一次,维持治疗时为4周一次,直至疾病进展或不可耐受。主要终点为总生存(OS)。2019年11月Lancet报道了第1组和第3组的中期分析数据。两组分别纳入了268和269例病人。度伐利尤单抗联合化疗组明显延长了患者的生存,中位总生存达到13月,对照组为10.3月,减少死亡风险27%【HR=0.73,P=0.0047】。客观缓解率在度伐利尤组和单化疗组分别为68%和58%。3-4级不良事件两组相似,均为62%。3-4级免疫相关不良反应在度伐利尤组和单化疗组分别为5%和小于1%。不良事件相关的死亡分别为5%和6%。2. 尿路上皮癌:1108 Durvalumab研究为一项I/II期多中心单臂研究,纳入经治的局部晚期和转移性尿路上皮癌。纳入了191例患者,接受度伐利尤单抗10mg/Kg体重,每2周一次,直至肿瘤进展或满12个月。主要终点为安全性和客观缓解率。研究结果提示客观缓解率达到17.8%【与历史数据比,高于标准二线化疗的8-13%】,其中PD-L1高表达组达到27.6%,低表达组为5.1%。中位达到起效的时间为1.41月。中位生存时间达到18.2月。3-4级不良事件为6.8%,其中3-4级免疫相关不良反应为2.1%。根据该研究结果美国FDA于2017.5.1日批准度伐利尤单抗用于治疗含铂方案化疗中或化疗后进展,或新辅助或辅助化疗后小于12个月进展的尿路上皮癌。参考文献1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al: Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377:1919-1929, 20172. Antonia, SJ, Villegas A, Daniel D, et al: Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med 379:2342-2350, 20183. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al: Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet 394:1929-1939, 20194. Powles T, O'Donnell PH, Massard C, et al: Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: Updated Results From a Phase 1/2 Open-label Study. JAMA Oncol 3:e172411, 2017
一、关于新型冠状病毒2019.12月起发生于中国武汉的新型冠状病毒疫情,目前已经遍布全国,散布全球。对中国人民的政治、经济、生活、健康产生了严重的影响。WHO正式将该病毒命名为COVID-19。其最初的来源有多种说法,比如来自蝙蝠、野生动物、实验室病毒等。但目前主要传染源是新冠病人和无症状的感染者。已经官方证实了人传人的传播途径:呼吸道飞沫、接触传播,有待考证是否存在气溶胶和消化道传染。易感人群:人群普遍易感。老年人及有慢性基础疾病者感染后病情较重。潜伏期:1-14天,多为3-7天。主要发病症状:1)发热、乏力、干咳。2)少数伴有鼻塞、流涕、腹泻。3)部分患者仅表现为低热、轻微乏力。 4)重症患者:呼吸困难(多在1周后出现)、多脏器功能衰竭。诊断依据:1)流行病学接触史(14天内);2)呼吸道症状(发热、咳嗽);3)肺CT;4)病毒核酸检测。治疗:1)目前无特效抗病毒药物,主要靠隔离预防;2)轻症:医学隔离、密切观察、卧床休息、多数可以自愈;3)重症:住院吸氧等对症支持治疗;4)危重:ICU监护治疗,呼吸支持。预后:多数患者预后良好,少数病情危重。老年和有基础疾病的患者预后极差。儿童症状相对较轻。致死率:约2%。二、国家对疫情采取的主要应对策略及影响1.封城、封村、封路、各地加强管控-----------造成交通出行不便2.抽调一线医护人员驰援武汉等重灾区--------各地医护人员紧缺3.重要防护物资的管控、优先保障重灾区及一线医护人员--------普通大众防护物资紧缺三、国外对疫情采取的主要应对策略及影响限制出入境、取消航班-----------海外就医途径切断四、各大医院对疫情采取的主要应对策略及影响1. 多个科室停诊,如口腔、五官科等,常规内镜检查停诊------病人就诊困难2. 开设发热门诊,发热病人一律至发热门诊--------不同的发热病人汇集在一起,易导致病人交叉感染3. 大量医务人员疲于支援发热门诊及驰援武汉-------正常诊疗医务人员紧缺4. 预约制---严重限制了就诊病人量以上措施严重加重了原本的看病难,很多医生开放了线上服务,但是仍能难于缓解线下就诊的刚需。五、疫情对肿瘤患者的主要影响1. 出行就医难:国内就诊、海外医疗2. 常规随访将被延迟3. 常规治疗、原定治疗计划将被打乱:化疗、免疫治疗、靶向治疗、手术、放疗等4. 出现新的问题得不到及时诊治5. 疫情对癌症病人及家属造成的恐慌和焦虑六、肿瘤病人应对疫情的总体原则1. 遵守国家和政府机关的相关规定;1)居家隔离、尽量减少外出;2)不去疫区,尽量避免和新冠病人和可疑人员的接触;3)必须外出时,避免去人多的地方,佩戴口罩,勤洗手,人与人之间保持一定的距离4)少乘坐公共交通2. 就医原则1)多寻求线上医生帮助,通过网络诊疗形式进行咨询,减少不必要的外出就诊;2)必须线下门诊时,尽量就近解决,如社区卫生院、二级医院等,尽量避免去人流量大的大三甲医院。有条件的,可以到私立高端医院就诊(人流量少) 3)就诊前先线上预约,大部分医院现在均实行预约制。 4) 疫情期间尽量选择简单、方便、温和的治疗方案,以稳定病情为主,如口服的内分泌、靶向、化疗等。七、肿瘤病人的应对疫情的常见问题1. 肿瘤病人是否更容易感染新冠病毒?1)早期肿瘤病人、长期稳定的肿瘤病人,对新冠病毒的易感性,理论上和普通人群不会有太大的差异;2)晚期恶性肿瘤病人、化疗的病人、刚接受手术的肿瘤病人,他们的免疫力通常较低,可能更易感染新冠病毒,而且感染后更容易发展成为重症,预后不良。2020.2.14日发表在柳叶刀上的文章证实了这一点。2. 肿瘤病人怎么预防感染新冠病毒?1)隔离:居家隔离、少出门、尽量减少去医院时间、减少暴露 机会、家中多通风;2)出门带口罩、手套、帽子、护目镜;2)少乘坐公共交通、尽量选择离家近、人流量少的医院就医;3)勤洗手;4)避免和新冠病人以及疑似病人、有疫区和新冠病人接触史的人接触;5)增强免疫力:在家可以适当活动、生活节律、保证营养的摄入、增强抵抗力。6)有治疗方面的问题,先在线上进行咨询,确定需要到医院就诊时再去,如果家属能待配的药物,可以让家属待配。出门前网上约好门诊时间,了解医院接诊的时间、及相关规定(如相关科室是否开诊、家属陪同是否有限制至1人、发热是否能接诊、对疫区病人的限制、交通的限制情况等)3. 肿瘤病人感染了新冠病毒怎么办?遵守政府部门的规定,至定点医院进行治疗和隔离,大多数情况下抗肿瘤治疗可以且需要适当延迟,特殊情况下需要请肿瘤专科医生会诊,明确抗肿瘤治疗的紧迫性和利弊关系。4. 肿瘤病人常规随访怎么做?1)对于常规化疗及免疫治疗中的病人,需要随访不良反应;这类检查对于接受首次治疗的病人很重要,建议尽量选择离家近,人流量相对少的医院进行。 对于既往接受过该类治疗,且前次治疗无明显不良反应的病人,请与给予治疗方案的主诊医生商讨,尽量减少随访次数。2)建议疫情期间尽量采用比较方便、温和、不良反应小、或适当减量方案的治疗,先稳定病情,避免大的不良反应及相关毒性,减少来院随访次数。如:口服内分泌药物、长效药物(G-CSF)、口服靶向药物、口服化疗药物等。3)对于病情稳定的病人,常规影像评估检查,通常情况下可以延长1-3个月。4)对于体检发现的肿瘤标志物、或肺结节、甲状腺结节等,未明确诊断的。可延长至数月后进行。5. 肿瘤病人免疫治疗是否可以延迟?免疫治疗尽量不要延长,尤其是在治疗刚开始,在免疫治疗3个月以上,且病情稳定的患者,免疫治疗可以适当延长,如延长1周左右的时间。6. 肿瘤病人化疗是否可以延迟?多数情况下肿瘤化疗延长1周对疾病的影响不大。对于疾病恶性程度高、发展快的肿瘤如小细胞肺癌、淋巴瘤等疾病,在治疗早期阶段尽量不要延长,在治疗后期疾病稳定后可以适当延长治疗时间。疾病发展缓慢的,且稳定时间越长的,如稳定时间超过3个月的,甚至可以将化疗时间延长2周以上。具体情况建议咨询肿瘤专科医生。7. 肿瘤病人不能及时安排手术、放疗怎么办?建议及时和主诊医师联系,是否可以采用药物治疗的方式,先稳定疾病,待疫情过后,再考虑安排相关手术或放疗。如术前行新辅助内分泌治疗、化疗、靶向治疗等。8. 肿瘤病人中心静脉导管怎么维护(PICC, PORT)?是否可以延迟?1) PICC常规每周需要维护一次,时间长了血栓形成及感染的风险增加,延迟时间尽量不要超过一周。2) PORT维护常规为每月一次,PORT发生血栓及感染的风险极低,维护时间延迟2周至1月,相关的血栓风险不会有明显的增加,尤其是 对于肿瘤疾病稳定、无血栓形成史及非高凝状态的病人。3) 建议适当的肢体活动,可以减少置管病人血栓形成的风险。PICC置管病人肢体活动注意防止导管滑出。 以上是肿瘤病人应对疫情的常见问题及常规应对方法,具体到每个病人及具体情况,建议咨询肿瘤专科医生。
随着PD-1/L1免疫治疗临床研究进展,“K药”、“O药”及“T药”在晚期非小细胞肺癌中均取得了可喜的临床研究结果。但这些药物在什么情况下使用?选择哪个药物?单用还是联合?需要遵循临床研究证据。下面将目前临床研究结果综述如下:初治病人:(一)PD-1/L1抗体单药:1. 帕博利珠(K药)单药在PD-L1表达大于等于50%的病人中比化疗疗效更好。而在PD-L1表达1-49%的病人中不作为首选,只有在一般情况差和不能耐受化疗的病人中一线选择帕博利珠单药。临床证据:a. Keynote 024研究(III期 RCT):帕博利珠单药 VS 化疗一线治疗PD-L1>=50%的非小细胞肺癌。免疫治疗组PFS (中位10.3 VS 6.0月)、OS(中位30 VS 14.2月)及ORR(44.8% VS 27.8%)均比化疗组明显好。[1]b. Keynote 042研究(III期RCT):帕博利珠单药 VS 化疗一线治疗PD-L1表达阳性晚期非小细胞肺癌,免疫治疗组的主要终点OS在PD-L1>50%,>20%和>1%的人群中均比化疗组长,但PD-L1表达在1-49%之间的人群,两组之间无明显差异。而PFS只有在PD-L1>50%组中两组有差异,但未达到预设优效性范围。[2] 2. 纳武利尤(O药)单药与化疗比:在PD-L1表达阳性的人群(>=1%、>5%, 及>50%亚组)无优势。但在高TMB人群(>=243)中,纳武利尤单药可能优于化疗。 临床证据:a. CheckMate 026研究(III期 RCT): 纳武利尤 vs 化疗一线治疗非小细胞肺癌,纳入人群为PD-L1>=1%,主要终点:在PD-L1>5%的人群中,FPS在免疫治疗组无明显延长,OS及ORR也较化疗无优势,免疫治疗组不良反应发生率低(G3-4: 18% vs 51%)。亚组分析:PD-L1>=50%的人群,两组人数不均衡(研究设计未根据PD-L1表达>=50%来分层;88 vs 126),免疫治疗组PFS和ORR较化疗组亦无获益。在高TMB人群(>=243)中,两组人数也不平衡(30% vs 39%),免疫治疗组病人的ORR (47% vs 28%)和PFS (9.7 vs 5.8m)均优于化疗组,总生存两组相似(68%的化疗组病人后期接受了免疫治疗)。对于既有TMB高表达的又有PD-L1>=50%的病人,免疫治疗ORR高达75% (单TMB为32%,单PD-L1>=50%为34%,无TMB和PD-L1高表达的为16%)。[3](二)PD-1/L1抗体联合化疗:1. 帕博利珠单抗联合化疗(非鳞癌:联合培美曲塞+铂;鳞癌:联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂), 不论PD-L1表达还是不表达,联合治疗组均比单独化疗好。 临床证据:a. Keynote 021研究(II期 RCT):帕博利珠联合化疗(培美曲塞+卡铂)VS 化疗治疗非鳞非小细胞肺癌,主要终点ORR在联合治疗组明显好(55% VS 29%)。PD-L1阴性病人免疫联合化疗同样获得了较高的客观缓解率(57%,12/21)的。免疫联合化疗组在PFS(24.0个月 VS 9.3个月)方面也明显要长于化疗组,中位随访2年,即便是化疗组有46.4%的病人在进展后交叉至使用免疫治疗。中位生存时间在免疫治疗组仍然明显长于单化疗组(未达到 VS 21.1月)。[4, 5]b. Keynote 189研究(III期 RCT): 帕博利珠单抗联合化疗(培美曲塞+铂)VS 化疗治疗非鳞非小细胞肺癌(Keynote-021的升级版)。OS和PFS在免疫治疗组均比单独化疗好。无论是PD-L1表达阳性还是阴性,免疫治疗组OS均有获益。而且数据提示,PD-L1表达越高,获益可能越明显。[6]c. Keynote 407研究(III期 RCT):帕博利珠单抗联合化疗(紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂)VS 化疗治疗肺鳞癌,OS及PFS均提示联合免疫治疗有明显获益,在PD-L1阴性的病人中同样有获益。[7] 2. 阿特利珠单抗(T药)联合BCP方案(贝伐单抗+紫杉醇+卡铂)治疗非鳞癌(包含了EGFR/ALK基因突变、PD-L1低表达和阴性、T效应细胞 低表达、KRAS基因突变)。联合免疫治疗组(ABCP方案)比BCP方案明显好。 临床证据:a. IMpower150研究(III期 RCT):阿特利珠单抗联合BCP方案(ABCP) VS ACP(阿特利珠+紫杉醇+卡铂)VS BCP方案一线治疗晚期非鳞NSCLC(包括EGFR 及ALK突变阴性病人)。ABCP VS BCP 方案结果显示:主要终点驱动基因突变阴性病人和高效应T细胞病人的FPS。驱动基因阴性病人的OS。以上终点在ABCP组病人中均优于BCP组。PFS在EGFR/ALK基因突变亚组、PD-L1低表达和阴性、T效应细胞低表达、KRAS基因突变等亚组中,ABCP组均优于BCP组。[8](三)免疫检查点抑制剂双免疫治疗 双免疫(纳武利尤+伊匹单抗)在EGFR和ALK突变阴性的非小细胞肺癌中优于化疗,无论PD-L1表达阳性还是阴性,TMB高还是低。 临床证据:a. CheckMate 012研究(I期): 探索纳武利尤+伊匹单抗双免疫治疗的毒性和疗效。[9] b. Checkmate 227研究(III期 RCT):双免疫(纳武利尤+伊匹单抗)VS 化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌(EGFR和ALK阴性)(研究期间不允许 交叉,实际上后续治疗有化疗组病人接受免疫治疗,免疫治疗组病人接受化疗)。首先根据PD-L1表达进行分层,分为PD-L1阳性组(>=1%)和 阴性组,每组又分为3个亚组,PD-L1阳性组分为:双免疫组,纳武单抗单免疫组和化疗组;PD-L1阴性组,又分为双免疫组,纳武单抗+化疗组 和化疗组。主要研究终点为:1)高TMB(>=10)病人双免疫治疗对比化疗的PFS。2) PD-L1阳性病人双免疫治疗对比化疗的总生存。总共纳入 1739例病人。研究提示两个主要终点均为阳性结果:即高TMB病人使用双免疫治疗PFS明显长于化疗,PD-L1阳性病人中,双免疫治疗的OS和 PFS均比化疗组长,而单免疫治疗组较化疗组无明显差异。中位效应持续时间在双免疫组为23.2月,而化疗仅6.2月。在PD-L1阴性的病人中,双 免疫治疗组的OS及PFS同样优于化疗组。在PD-L1阴性的病人中纳武单抗+化疗组的PFS明显优于单化疗组,但是两组间的OS未达到名义上的显著 水平。在双免疫治疗组,无论PD-L1表达阳性还是阴性,TMB高还是低,其OS均比化疗组长。双免疫治疗疗效似乎不依赖于PD-L1的表达,这和 双免疫治疗在黑色素瘤和肾癌中观察到的现象一致。[10] [11]二、经治病人:1.纳武利尤单抗单药治疗经治过的非小细胞肺癌,优于多西他赛单药,无论是鳞癌还是非鳞癌,PD-L1高表达还是低表达。 临床证据:a. CA209-003研究(纳武利尤单抗安全性及疗效的I期临床研究,剂量爬坡):5年随访结果,NSCLC患者的5年生存率达16%,鳞癌和非鳞癌5年生 存率相似。使用剂量为3mg/Kg组的病人5年生存率最高(26%, 1mg和10mg组分别为4%和11%,PD-L1>=50%的病人组5年生存率高达43%,而PD- L1<1%和>=1%的分别为20%和23%。[12] [13] b. CheckMate 063研究(II期单臂): 纳武利尤单抗治疗难治性肺鳞癌的期II临床研究(包括EGFR突变的病人),ORR 14.5%。[14]c. CheckMate 017研究(III期 RCT): 纳武利尤单抗 VS 多西他赛治疗经治肺鳞癌,免疫治疗OS(中位生存9.2 VS 6.0月)明显好 于化疗,ORR也好于化疗(20% vs 9%), PD-L1表达既不是预后预测指标也不是疗效预测指标。无论PD-L1高与低免疫治疗组 OS及PFS均有获益。ORR在PD-L1高表达和低表达组中,免疫治疗均比化疗好。[15] d.CheckMate 057研究(III期 RCT): 纳武单抗 VS 多西他赛治疗经治过的晚期非鳞非小细胞肺癌(包括基因突变人群)。主要终 点OS在免疫治疗组明显好(12.2 VS 9.4月),ORR 分别为 19% VS 12%。3-4级不良事件发生率免疫治疗组明显少(10% vs 54%)。 效应持续时间免疫治疗明显长于化疗(17.2 vs 5.6月)。免疫治疗组PD-L1高表达与低表达比,高表达组的OS、PFS及ORR均比 低表达亚组好。而化疗组有效率与PD-L1表达无关。一旦起效,不论是PD-L1表达高,还是低,疗效持续时间均差不多。在PD-L1 高表达组,免疫治疗组OS、PFS及ORR均优于化疗组,而低表达组,免疫治疗和化疗以上个指标无明显差异。[16]e. CheckMate 017(鳞癌) 和057(非鳞癌): 2年OS数据汇总分析,结果免疫治疗比化疗好。亚组分析发现PD-L1阴性组(<1%), 2年生存率 免疫治疗比化疗好,但亚组中,在017(鳞癌)中,免疫治疗仍有优势,而在057(非鳞癌)中,虽然数据上免疫治疗略好,但免疫和化疗无明显差 异。中位生存在纳武单抗组为11.1月,而多西他赛单药组为8.1月。5年生存率在纳武单抗组明显高于化疗组(鳞癌:12.3% VS 3.6%;非鳞癌:14% VS 2.1%)。[17]f. CheckMate 017,057,063,003: 4项纳武利尤单药治疗非小细胞肺癌的4年随访结果,4年总生存率为14%,PD-L1>=1和PD-L1<1的患者4年总生 存率分别为19%和11%。鳞癌和非鳞癌两组相似。而多西他赛单药组4总生存率只有5%。生存曲线提示免疫治疗组疗效达到ORR的病人,中位生 存在随访4年后仍未达到,多西他赛组疗效达到ORR病人的中位生存为16.5个月。[18]g. CheckMate 078(III 期 RCT):纳武利尤 VS 多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌,90%为中国病人。研究发现纳武利尤单药治疗中生存明显优 于多西他赛化疗,无论是鳞癌还是腺癌,PD-L1表达阳性还是阴性。免疫治疗OS(12 VS 9.6月)及客观缓解率(16.6% VS 4.2%)均比化疗好,3-4 级不良反应(10% VS 47%)比化疗少。从数据上看鳞癌和PD-L1表达阳性的病人,似乎更能从免疫治疗中获益。[19] 2. 帕博利珠单抗在PD-L1表达阳性的经治非小细胞肺癌病人中,总生存优于多西他赛标准化疗。PD-L1高表达(>50%)的 人群预后更好。 临床证据: a. Keynote 001 研究(I期 单臂):帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌,包括经治和初治疗的病人。结果提示:不同剂量的帕博 利珠单抗和不同间隔周期(q2w VS Q3w)对毒性和疗效无明显影响。PD-L1高表达(>=50%)病人的ORR,PFS和OS均好于低表 达(1%<=PD-L1<50%)和阴性(<1%)的病人。在PD-L1高表达的人群中,ORR达到45.2%。[20]b. Keynote 010研究 (II/III期,RCT): 帕博利珠单药 VS 多西他赛二线治疗PD-L1>1%的非小细胞肺癌,结果显示帕博利珠 2mg/Kg组及10mg/Kg组在总生存方面均优于化疗组,但在PFS方面两组无显著差异。在PD-L1>50%的人群中,帕博利珠高剂量和低 剂量组的OS和PFS均比化疗组长。高剂量组和低剂量组之间的疗效无直接比较,毒性数据上相似。[21] 3.阿特利珠单抗(T药,PD-L1抗体)在经治的肺癌中,疗效明显比标准多西他赛好,无论是鳞癌还是非鳞癌,PD-L1表达是阳性还是阴性。 PD-L1表达越高,提示免疫治疗疗效越好。 临床证据:a. PCD4989g研究(I期): 阿特利珠单抗治疗经治的晚期非小细胞肺癌,纳入了89例病人,使用不同剂量阿特利珠单抗。III-IV级不良反应11%。 客观缓解率在PD-L1高表达组更高。在EGFR和KRAS突变的病人中ORR较低。[22]b. BIRCH 研究(II期):阿特利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌,研究分三个队列,队列1:一线治疗;队列2:二线治疗;队列3:三线及以上治 疗。三个队列中ORR在18%-22%。在TC3或IC3亚组中(PD-L1高表达组),ORR更高,分别为26%和31%。有效率与EGFR和KRAS突变状态不相 关。 中位PFS在队列1中更高(5.4m vs 2.8m vs 2.8m)。中位OS在对列1中最长(20.1m vs 15.5m vs 13.2m)。治疗相关3-4级不良反应:12%。[23] c. POPLAR研究(II期,RCT): 阿特利珠单抗对比多西他赛治疗2线以上非小细胞肺癌(包括鳞癌,部分EGFR基因突变人 群),结果提示阿特利珠比多西他赛延长了总生存,且PD-L1表达越高,免疫治疗获益可能越明显。PD-L1阴性的病人,免疫治 疗疗效和化疗相似。PD-1、效应T细胞,γ干扰素通路的基因表达提示与免疫治疗疗效相关。[24]d. OKA研究(III期,RCT):阿特利珠单抗 VS 多西他赛治疗2线及以上非小细胞肺癌(包括鳞癌,10%EGFR基因突变人群,个别ALK融合基因 阳性病人,一半病人ALK融合基因不清楚,PD-L1阴性的病人接近一半)。结果提示阿特利珠比多西他赛延长了总生存(中位生存13.8 VS 9.6 月),且PD-L1表达越高,免疫治疗获益可能越明显。PD-L1阴性的病人,免疫治疗总生存也比化疗好。鳞癌和非鳞癌亚组中,免疫治疗均有生存获 益。虽然两组之间PFS(PD-L1高表达组除外,该组免疫治疗PFS明显延长)及ORR相似,但免疫治疗组效应持续中位时间比化疗明显延长(16.3m VS 6.2m)。PD-1、效应T细胞,γ干扰素通路的基因表达提示与免疫治疗疗效相关。在85例(10%)EGFR突变的亚组中,两组总生存无明显差异。客 观缓解率在PD-L1高表达组,免疫治疗达到31%,明显高于化疗组,而低表达组为8%,和化疗组相似。[25]小结: 基于以上证据对于EGFR和ALK基因突变的非小细胞肺癌免疫治疗推荐如下:一线治疗:1. PD-L1高表达(大于等50%)的病人选择如下:1)帕博利珠单药;2)帕博利珠+化疗(非鳞癌:培美曲塞+铂;鳞癌:紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂);3)阿特利珠+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂(非鳞癌);2. PD-L1低表达或阴性:1)帕博利珠+化疗(非鳞癌:培美曲塞+铂;鳞癌:紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂);2)阿特利珠+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂(非鳞癌);3. 无论PD-L1表达情况:帕博利珠+伊匹单抗双免疫治疗。4. 不能耐受化疗的,免疫治疗禁忌的病人:1)PD-L1表达>=1%,可以选择帕博利珠单抗单药。TMB高的病人可以选择纳武利尤单抗。二线及以上治疗:1.不论PD-L1表达情况和病理类型,可选择纳武利尤单抗单药或阿特利珠单抗单药。2. PD-L1表达>=1%,可以选择帕博利珠单抗单药。3. PD-L1的表达能预测PD-1/L1抗体免疫治疗的疗效,但PD-L1表达阴性的病人不是PD-1/L1抗体免疫治疗的绝对无效病人,一线可以联合化疗,二线可 以单用免疫治疗。目前对有EGFR及ALK驱动基因突变病人的PD-1/L1抗体免疫治疗临床研究数据尚不足。注:RCT: 随机对照临床研究;PFS:无疾病进展生存时间;OS:总生存时间;ORR:客观缓解率,即有效率,包括完全缓解和部分缓解。TMB: 肿瘤突变负荷。参考文献:[1]. Reck, M., et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1823-1833.[2]. Mok, T., et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet, 2019. 393(10183): p. 1819-1830.[3]. Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. 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鼻咽癌流行病学具有明显的地域分布特征,好发于东南亚地区,>70%的鼻咽癌发生在东南亚。2015年,我国鼻咽癌新发病例约60600,死亡约34100例。全球鼻咽癌病人接近一半在中国(47.7%)。病理类型(WHO)分为:角化型鳞癌、非角化型(分化型、未分化型)和基底细胞样鳞癌。东南亚地区鼻咽癌主要病理类型为:非角化型癌(分化型、未分化型),>95%与EB病毒相关。角化型鳞癌在西方国家更常见。病因学:遗传易感性、EBV、主动和被动吸烟、饮酒、腌制食物、口腔卫生。血浆EBV-DNA检测是筛查鼻咽癌的重要方法,敏感性97.1%,特异性98.6%。早期(T1N0M0)鼻咽癌单独行放疗就可能达到根治的水平。局部中晚期(T2N0-T4N3M0)鼻咽癌主要靠以顺铂为基础的化疗和放疗联合治疗。CR率可以达到97%,3年OS超过90%。 复发或转移性鼻咽癌的标准治疗方案为含铂的多药联合化疗。一线方案:III期RCT证实,GP方案(吉西他滨联合顺铂)优于PF方案(顺铂联合氟尿嘧啶)(PFS 7.0 VS 5.6m, mOS 29.1 VS 20.9m,ORR 64% VS 42%)。一线进展后的铂类难治的复发转移性鼻咽癌无标准的治疗方案。一、免疫治疗理论基础:鼻咽癌与EBV感染密切相关,>95%的晚期鼻咽癌能检测到循环EBV-DNA片段。表达EBV相关蛋白可激发病毒特异性免疫反应。病毒相关的肿瘤为“炎性肿瘤”,有丰富的淋巴细胞浸润和PD-L1表达。鼻咽癌病人中,PD-1 阳性高达89-95%,且大部分PD-L1表达TPS超过50%。PD-L1表达阳性的鼻咽癌,放化疗预后相对较差。二、PD-1抑制剂免疫治疗临床实践:1. KeyNote-028 研究:Ib期单臂多中心临床研究 (泛癌种)。病人入组标准:标准治疗失败、PD-L1阳性、不可切除或转移性鼻咽癌。方案:帕博利珠单抗10mg/Kg体重,每2周一次,直到进展、不可耐受、研究者或病人决定退出,最多治疗24个月。主要终点:客观缓解率(ORR)和安全性。44个可评估PD-L1进入筛选的鼻咽癌病人中,93.2% (41/44) PD-L1阳性。最终纳入病例数:27例。研究结果:ORR:25.9% (7/27);疾病稳定(SD)51.9% (14/27)。中位起效时间:1.9月。效应持续时间(DOR):17.1月。中位无疾病进展时间(mPFS):6.5月。中位生存时间(mOS):16.5月。3-5级不良事件: 29.6%。2. CheckMate-358研究:I/II期临床研究。病例入组标准:PD-L1未选择的,治疗不超过2线的复发或转移性鼻咽癌。排除标准:HPV相关鼻咽癌和角化型鳞癌。方案:纳武利尤单抗240mg,每2周一次,直到进展、不可耐受。主要终点:ORR和安全性。纳入病例数:24例。研究结果:ORR:20.8%,SD: 25%,中位起效时间4.4月。未经治疗的病人缓解率更高,不论PD-L1及EB病毒感染状态,均观察到了疗效。3-4级不良反应:8.3%。3. NCI-9742 研究: II期单臂 (多中心)临床研究,病例入组标准:经铂类治疗过的复发或转移性鼻咽癌。治疗方案:纳武利尤单抗3mg/Kg体重,每2周一次,直到进展。主要终点:ORR;次要终点:总生存(OS)和毒性。其他目标:生物标志物(PD-L1、HLA-A、HLA-B、血浆EBV-DNA清除)与OS及疗效的关系。最终纳入病例数:44例 (>80%为非角化型)。研究结果:ORR:20.5% ,中位效应持续时间:9.3月,mFPS: 2.8月;mOS:17.1月。描述性分析提示PD-L1阳性病人缓解率高;一个或两个HLA抗原的缺失的患者PFS更长。PD-L1表达和HBV-DNV清除与生存无明显相关性。3级及以上不良事件:22%。4. NCT02721589注册研究:是一项泛癌种的I期研究。纳入了93例经治的复发或转移性鼻咽癌。治疗方案:卡瑞利珠3+3剂量递增及剂量扩增试验 1)1mg/Kg,3mg/Kg,10mg/Kg,桥接固定剂量200mg,每2周一次,直到进展、不能耐受、医生决定终止或受试者撤销知情同意。主要终点:安全性。研究结果:3-4级不良事件为17%。3-4级免疫相关不良反应2%(2例胃炎)。ORR: 34%,完全缓解率(CR: 2%),中位起效时间:1.9月,中位效应持续时间未达到。mPFS:5.6月。5. NCT03121716注册研究:是一项I期临床研究。入组标准:初治的复发或转移性鼻咽癌(一线治疗)。治疗方案:卡瑞利珠200mg d1 +吉西他滨 1g/平方米体表面积d1,8 + 顺铂 80mg/平方米体表面积 d1, 每3周一次,共6周期,然后卡瑞利珠200mg,每3周一次维持治疗。直到进展、不能耐受、医生决定终止或受试者撤销知情同意。主要终点:安全性。研究结果:3级及4级不良事件分别为87%及22%。无3-4级免疫相关不良反应。ORR: 91%,完全缓解1例(CR: 5%),中位起效时间:1.6月,中位效应持续时间未达到。mPFS:9.3月。小结:小规模的研究(I-II期)提示,帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗在复发或转移性鼻咽癌中具有较好的疗效及耐受性。多项III期RCT研究正在进行。多个国产PD-1抑制剂将在鼻咽癌中进行激烈的角逐。基于现有的数据,NCCN指南推荐:1) 纳武利尤单抗单药治疗经治的复发或转移性非角化性鼻咽癌。 2)帕博利珠单抗治疗经治的PD-L1表达阳性的复发或转移性鼻咽癌。参考文献:1. Chen Y. P. Lancet, 2019, 394(10192), 64-80. 2. Chen, W. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2), 115-132.3. Head and Neck Cancers. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 3.2019. September 16, 2019. 4. Zhang, Y. N Engl J Med, 2019, 381(12), 1124-1135. 5. Zhang, L. Lancet, 2016, 388(10054), 1883-1892. 6. Chen, B.J. Clinical Cancer Research, 2013, 19(13), 3462-3473. 7. Ma, B. J Clin Oncol, 2018, 36(14), 1412-1418.8. Hsu, C. J Clin Oncol, 2017, 35(36), 4050-4056.9. Jean-Pierre Delord, AHJP.ASCO 2017. Abst: 6025.10. Ma, B. J Clin Oncol, 2018, 36(14), 1412-1418.11. Fang, W. The Lancet Oncology, 2018, 19(10), 1338-1350.
2015年我国新发病肾癌人数达66800人,死亡达23400人。约85%的肾癌为肾细胞癌(RCC),70%为透明细胞癌,其他少见类型的包括乳头状癌、嫌色细胞癌、肉瘤样癌等。肾癌的发病因素:遗传性、吸烟、肥胖、高血压等。局部RCC的5年生存率达92.6%,而晚期RCC 5年生存率只有11.7%。RCC最常见的转移部位为肺、骨、肝、淋巴结肾上腺和脑。手术是局部RCC的主要治疗方式,包括保留肾单位的切除手术和根治性肾切除手术。部分病人还可行射频消融治疗。达到R0完全切除的RCC不需要术后辅助治疗。只有高危的III期透明细胞癌才可以考虑舒尼替尼靶向辅助治疗1年(NCCN 3级证据)。20%-30%的局部RCC病人将出现复发,其中50%-60%的远处转移发生在肺。中位复发时间为术后1-2年。约30%病人在确诊时即发生了转移。晚期转移性RCC药物治疗现状: 1)转移性RCC对放化疗不敏感;2)IFN-α和大剂量IL-2目前仅用在选择性的病人中;3)TKI靶向治疗:舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、卡博替尼、仑伐替尼; 4)抗-VEGF:贝伐单抗;5)mTOR抑制剂: 西罗莫司、依维莫司;6)免疫检查点抑制剂:一线:阿昔替尼+帕博利珠单抗、阿昔替尼+阿维鲁单抗、纳武利尤单抗+伊匹单抗、贝伐单抗+阿特利珠单抗。二线:纳武利尤单抗。免疫检查点抑制剂在二线治疗RCC中的临床证据:一、纳武利尤单抗1、一项II期多中心随机盲法临床研究,纳入至少接受过1线抗血管生成治疗(TKI或单抗)的转移性肾透明细胞癌病人。研究方案:纳武利尤单抗:0.3mg/Kg体重 d1、2mg/Kg 体重d1、或 10mg/Kg 体重d1,每3周一次。主要终点:比较不同剂量组的无疾病进展生存(PFS)。各剂量组纳入病例数:60 VS 54 VS 54例。研究结果:各剂量组客观缓解率(ORR):20% VS 22% VS 20%,中位无疾病进展生存时间(mPFS):2.7 VS 4.2 VS 4.2月,中位总生存时间(mOS):18.2 VS 25.5 VS 24.7月,3-4级: 5% VS 17% VS 13%。2、CheckMate-025:III期RCT多中心临床研究,纳入病例标准:经过1-2线抗血管生成TKI治疗的晚期或转移性肾透明细胞癌。纳入病例被随机分配至治疗方案:1)410例接受纳武利尤单抗治疗:3mg/Kg体重 d1,每2周一次。2)411例接受依维莫司治疗:10mg 每日口服一次。主要终点:总生存(OS)。研究结果:纳武利尤单抗mOS显著长于依维莫司(25.0 VS 19.6月)。 纳武利尤VS 依维莫司客观缓解率(ORR:)24% VS 5%,中位起效时间:3.5月 VS 3.7月,中位效应持续时间(DOR):12.0 VS 12.0 月,mPFS:4.4 VS 4.6;。3-4级不良事件: 19% VS 37%。基于该研究结果美国FDA2015年11月批准纳武利尤单抗用于RCC的二线治疗。 在预先设计的亚组分析发现,第一次进展后部分病人继续使用纳武利尤单抗仍有获益。研究设计为:该研究中纳武利尤治疗进展后继续用该药治疗(TBP),或停止该药治疗(NTBP)。RECIST标准评估进展后的病人,需要研究者评估患者仍有获益,可以进入TBP组,且从新签署知情同意书。否则进入NTBP组。TBP组需要PD后继续用药4周以上。接受纳武利尤单抗治疗的406病人中,有316例(22%)出现进展。其中153例进入TBP组,163例(52%)进入NTBP组。153例继续纳武利尤治疗的病例中有48%出现肿瘤退缩,13%达到客观缓解的标准。二、阿特利珠单抗:PCD4989g研究: Ia期多中心剂量爬坡和扩增临床研究。病例纳入标准:转移性RCC(包括透明细胞癌和非透明细胞癌)。治疗方案:阿特利珠单抗3mg/Kg体重 (剂量爬坡2例)、10mg/kg、15mg/Kg、20mg/Kg 或1200mg (最后1例),每3周一次。主要终点:安全性和毒性。入组例数:70 (非透明细胞癌7例,其中6例为乳头状癌)。研究结果:3级不良事件:17% (其中免疫相关不良反应4%)。无 4-5级不良事件。63例透明细胞癌疗效:mOS 28.9月,mPFS 5.6月,ORR:15% (62例可评估),18% (33例PD-L1表达为 IC1/2/3的人群)、9%(22例PD-L1表达为 IC0的人群)、22% (18例 Fuhrman分级4级和/或肉瘤样特征的人群)。循环血浆标志物、急性反应蛋白的降低和基线T效应细胞基因表达与疗效相关。阿特利珠单抗的抗肿瘤效应倾向在高PD-L1表达的病人中更好【OS、PFS、ORR】。中位效应持续时间 17.4月,mPFS 5.6月,mOS 28.9月。三、阿维鲁单抗:JAVELIN研究: Ib期单臂多中心泛癌种临床研究,该研究纳入了62例初治及20例经治的转移性透明细胞RCC病人,接受阿维鲁单抗 10mg/Kg体重 d1,每2周一次。主要终点:ORR、效应持续时间(DOR)、PFS、OS、安全性。研究结果。在初治病人及经治病人中ORR分别为16.1%和10.0%。中位起效时间均为2.8月。DOR分别为9.9 月和未达到。mPFS分别为8.3和5.6月,mOS分别为未达到和16.9月。3-4级不良事件分别为12.9 和5.0%。四、伊匹单抗:一项II期临床研究探索了CTLA-4抑制剂伊匹单抗在转移性RCC中的安全性和疗效。该研究纳入的转移性RCC接受不同剂量的伊匹单抗治疗:1) 低剂量组3mg/Kg 体重d1, 然后1mg/Kg,每3周一次。2)高剂量组:全程3mg/Kg 体重d1, 每3周一次。主要终点:ORR。纳入病例数:低剂量组21例(之前全部接受过IL-2治疗),高剂量组40例(26例接受过IL-2治疗)。研究结果:ORR:低剂量组和高剂量组分别为1/21 和5/40 (IL-2治疗失败的病人也见到了疗效,12.5%)。3-4级不良事件:33%。主要不良反应是:肠炎(高剂量组:12.5%)和内分泌相关自身免疫性疾病如垂体炎。肿瘤退缩与免疫相关不良反应(irAE)高度相关。高剂量组:17例发生irAE病人5例达到客观缓解(30%);23例无irAE病人0例缓解。免疫检查点抑制剂在一线治疗RCC中的临床证据:一、PD-1/L1抑制剂联合TKI(一)帕博利珠联合阿昔替尼1、 一项Ib期单臂多中心临床研究,纳入了52例经过原发灶切除,但未行药物治疗的晚期RCC(主要是透明细胞癌)病人,治疗方案:1)剂量探索阶(11例):阿昔替尼 5mg 每天2次,提前7天开始+帕博利珠单抗 2mg/Kg 体重d1,每3周一次。阿昔替尼剂量可下调为3mg 每天2次。2)剂量扩增阶段(41例):阿昔替尼 5mg 每天2次提前7天开始+帕博利珠单抗 2mg/Kg体重 d1,每3周一次。主要终点:剂量探索阶段,前2周期的剂量限制性毒性。研究结果:ORR:73% (完全缓解率CR: 8%),超过90%的病例有肿瘤缩小。不论危险度分级及PD-L1比表达,均有较好的客观缓解率。中位起效时间:2.8月,DOR:18.6月,mPFS:20.9月,mOS未达到。3-4级不良事件: 65%。2、 KeyNote-426研究: 是一项III期RCT多中心临床研究。纳入病例标准:新诊断的未经系统治疗的IV期透明细胞肾癌。随机分组接受以下治疗方案:1)432例接受阿昔替尼 5mg 每日2次 +帕博利珠单抗 200mg d1, 每3周一次。(根据耐受性,阿昔替尼剂量可以调整为7mg、10mg、3mg、2mg bid)2)429例接受舒尼替尼 50mg 每日一次,d1-28,每6周一个周期,可以下调至37.5mg或25mg每日。主要终点:ITT人群 OS、PFS ;纳入病例数:432 VS 429 例。研究结果:与舒尼替尼比,阿昔替尼联合帕博利珠单抗降低死亡风险47%。ORR:59.3% (CR 5.8%) VS 37.5%(CR 1.9%),不论危险度分级及PD-L1比表达,均有较好的客观缓解率。中位起效时间:2.8月,DOR:未达到 VS 15.2月,mPFS:15.1 VS 11.1月。mOS:两组均未达到。3-4级不良事件: 75.8% VS 70.6%。2019年4月25日,基于KEYNOTE-426的研究结果,美国FDA批准PD-1抗体帕博利珠单抗(Keytruda)联合阿昔替尼一线用于晚期肾细胞癌患者。(二) 阿维鲁单抗联合阿昔替尼1、JAVELIN Renal 100研究:Ib期单臂多中心临床研究。该研究纳入55例原发灶切除且未经系统治疗的晚期透明细胞RCC。接受如下方案治疗:剂量探索阶段(6例)+剂量扩增阶段(49例):阿昔替尼 5mg 每日2次 提前7天开始+阿维鲁单抗 10mg/Kg体重 d1,每2周一次。主要终点:剂量探索阶段,前2周期的剂量限制性毒性;研究结果:ORR:58% (CR: 5.5 %)。83%的病例有肿瘤缩小。PD-L1阳性客观缓解比例高于阴性组。3级及以上不良事件: 58%。2、JAVELIN Renal 101研究: III期RCT多中心临床研究。纳入病例标准:新诊断的未经系统治疗的IV期肾透明细胞癌。治疗方案:1)442例接受阿昔替尼 5mg 每日2次+阿维鲁单抗 10mg/Kg 体重d1,每2周一次。2)444例接受舒尼替尼 50mg 每日一次,d1-28,每6周一次。主要终点:PD-L1阳性组病人PFS和OS;研究结果:在PD-L1阳性人群中阿昔替尼+阿维鲁单抗PFS显著长于舒尼替尼,mPFS:13.8 VS 7.2月 (意向治疗分析13.8 VS 8.4月),ORR:55.2% VS 25.5%,中位生存两组均未达到。3-4级不良事件两组相似: 71.2% VS 71.5%。基于该研究结果美国FDA余2019.5.15宣布已批准PD-L1抗体avelumab(阿维鲁单抗)联合抗血管生成药物Axitinib(阿西替尼)用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗。二、PD-L1抑制剂联合抗血管生成抗体:(一)阿特利珠单抗联合贝伐单抗1、一项纳入10例未经治疗的转移性RCC病人的研究,病人第一周期接受阿特利珠单抗单剂治疗,然后阿特利珠+贝伐单抗联合,每3周一次。研究提示该方案耐受性较好。该方案能增强T细胞的迁移能力。4例病人达到了客观缓解,中位起效时间:4.2月。2、IMmotion-150研究: II期多中心RCT研究,病例纳入标准:未经治疗的不可切除晚期或转移性RCC(包括透明细胞癌和肉瘤样癌)。病人被随机接受以下3种治疗方案:1)101例(其中PD-L1阳性50例)接受阿特利珠单抗1200mgd1 +贝伐单抗 15mg/kg 体重d1每3周一次;2)103例(其中PD-L1阳性54例)接受阿特利珠单抗1200mgd1,每3周一次;3)101(其中PD-L1阳性60例)例接受舒尼替尼 50mg每日一次, d1-28,每6周一周期。主要终点:1) ITT人群PFS;2) 肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1阳性(VENTANA PD-L1 SP142)的人群的PFS。研究结果提示,无论是ITT人群还是PD-L1阳性人群,无论是阿特利珠单抗+贝伐单抗还是阿特利珠单抗单药,与舒尼替尼比,PFS差异均无显著统计学意义。3-4级不良事件3组分别为:63% VS 40% VS 69% (方案1 VS 方案2 VS 方案3)。3、IMmotion-151研究: III期多中心RCT研究,病例纳入标准:未经治疗的局部不可切除或转移性RCC(包括透明细胞癌和肉瘤样癌)。病人被随机分配至方案:1)阿特利珠单抗1200mgd1 +贝伐单抗 15mg/kg 体重d1, 每3周一次。2)舒尼替尼 50mg 每日, d1-28,每6周一个周期。主要终点:1. 研究者评估的肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1阳性(VENTANA PD-L1 SP142)的患者的PFS; 2. ITT人群的OS。两组纳入病例数:454 VS 461例(PD-L1阳性:178 VS 184例)。研究结果:PD-L1表达阳性人群ORR:43% (CR 9%) VS 35% (CR 4%),其中肉瘤样癌总人群ORR: 49% (33/68例) VS 14% (10/74) 【阿特利珠+贝伐 VS 舒尼替尼】。DOR: NR VS 12.9月 (PD-L1 阳性)。无论是PD-L1阳性人群,还是ITT人群,阿特利珠单抗联合贝伐单抗组mPFS均显著长于舒尼替尼组:11.2 VS 7.7月(PD-L1阳性),11.2 VS 8.4月(ITT人群)。在包括MSKCC不同危险分层、肉瘤样癌、肝转移和既往肾切除等各个亚组分析中,PFS均支持阿特利珠+贝伐单抗。PFS 在肉瘤样癌中的HR 0.46 (PD-1阳性病人),0.56(所有肉瘤样癌人群)。mOS:33.6 VS 34.9月(HR 0.93),中期分析未达到主要终点,等待最终分析结果。舒尼替尼组中36%(166/461)接受了后续抗肿瘤治疗,其中约一半接受了PD-1/L1抑制剂治疗。3-4级不良事件发生率: 40% VS 54%(阿特利珠+贝伐单抗 VS 舒尼替尼)。三、CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂双免疫治疗(一) 伊匹单抗联合纳武利尤单抗1、CheckMate-016: 为I期单臂多中心临床研究(共五组,TKI+纳武利尤的另外两组另做报道)。病例纳入标准:初治和经治(各占一半)的局部晚期和转移性肾透明细胞癌。方案:1)N3I1: 纳武利尤 3mg/Kg体重 d1 +伊匹单抗 1mg/kg体重 d1, 每3周一次,共4次,然后纳武利尤 3mg/Kg体重 d1,每2周一次维持。2)N1I3: 纳武利尤 1mg/Kg d1 +伊匹单抗 3mg/kg d1,然后纳武利尤 3mg/Kg体重 d1,每2周一次维持。3)N3I3: 纳武利尤 3mg/Kg d1 +伊匹单抗 3mg/kg d1, q3w*4,然后纳武利尤 3mg/Kg体重 d1,每2周一次维持。主要终点:安全性,其他终点ORR和OS。3组纳入病例数:47 VS 47 VS 6,在数据分析时N3I3组的6个病人因疾病进展或毒性均终止,未继续分析该组病人。研究结果:ORR:前两组ORR均为40.4%,中位起效时间:11.1 VS 7.0周。DOR:88.7 VS 85.9周。m OS:未达到 VS 32.6月 。3-4级不良事件: 38.3% VS 61.7%。2、CheckMate-214研究:III期RCT多中心临床研究,纳入标准:未经系统治疗的晚期肾透明细胞癌。方案:1):纳武利尤 3mg/Kg d1 +伊匹单抗 1mg/kg d1,每3周一次,共4次,然后纳武利尤 3mg/Kg d1,每2周一次维持治疗。2)舒尼替尼 50mg每日一次, d1-28,每6周一周期。主要终点:IMDC中、高危人群 ORR, OS, PFS。两组纳入病例数:547 VS 535 (中、高危 423 VS 416),低危人群PD-L1表达相对较低。研究结果:IDMC中、高危人群的ORR和OS在双免疫治疗组中均显著好于舒尼替尼组。中、高危人群ORR:42% (CR 9 %)VS 27% (CR 1 %);ITT 人群39% VS 32% ,p=0.02未达预设值;低危组 29% (CR 11%) VS 52% (6%)。 中位起效时间:2.8 VS 3.0月。DOR:NR VS 18.2月。mPFS:11.6 VS 8.4月(p=0.03,未达到预设的0.009);ITT人群: 12.4 VS 12.3月;低危组:15.3 VS 25.1月。12m OS:80% VS 72% ,ITT人群: 83% VS 77%;mOS:NR VS 26月。3-4级不良事件:46% VS 63%。亚组分析发现:在IDMC中高危人群中双免疫治疗OS及ORR均好于舒尼替尼;而低危人群舒尼替尼ORR及PFS均好于双免疫组。2018.4.16日FDA基于本研究,批准双免疫治疗用于中、高危肾透明细胞癌的一线治疗。小结:二线治疗:CheckMate 025 III期RCT研究证实:纳武利尤单抗治疗经过抗血管生成TKI治疗的晚期或转移性肾透明细胞癌,总生存优于依维莫司,获FDA批准用于晚期RCC的二线治疗。一线治疗:KeyNote-426 III期RCT研究证实:阿昔替尼+帕博利珠单抗一线治疗晚期肾透明细胞癌,PFS优于舒尼替尼。OS数据未成熟。JAVELIN Renal 101 III期RCT研究证实:阿昔替尼+阿维鲁单抗一线治疗晚期肾透明细胞癌,在PD-L1阳性和ITT人群中,PFS均优于舒尼替尼。OS数据未成熟。IMmotion-151 III期RCT研究证实:阿特利珠单抗+贝伐单抗一线治疗局部不可切除或转移性RCC(包括透明细胞癌和肉瘤样癌),主要终点PDL-1(IC)阳性病人PFS优于舒尼替尼。ITT人群OS未成熟。CheckMate-214 III期RCT研究证实:纳武利尤+伊匹单抗在IDMC中、高危人群中,主要终点OS及ORR均优于舒尼替尼。而低危人群舒尼替尼ORR及PFS均好于双免疫组。参考文献:1. Chen, W. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2), 115-132. 2. Kidney Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 2.2020. August 5, 2019.3. Fisher, R. Semin Cancer Biol, 2013, 23(1), 38-45.4. Motzer, RJ. J Clin Oncol, 2015, 33(13), 1430-1437.5. Motzer, RJ. N Engl J Med, 2015, 373(19), 1803-1813.6. Escudier, B. Eur Urol, 2017, 72(3), 368-376.7. McDermott, DF. J Clin Oncol, 2016, 34(8), 833-842.8. Vaishampayan, U. J Immunother Cancer, 2019, 7(1), 275.9. Yang, JC. Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md: 1997), 2007, 30(8), 825-830. 10. Atkins, MB. Lancet Oncol, 2018, 19(3), 405-415.11. Rini, BI. N Engl J Med, 2019, 380(12), 1116-1127.12. Atkins, MB. Lancet Oncol, 2018, 19(3), 405-415.13. Rini, BI. N Engl J Med, 2019, 380(12), 1116-1127.14. Choueiri, TK. Lancet Oncol, 2018, 19(4), 451-460.15. Motzer, RJ. N Engl J Med, 2019, 380(12), 1103-1115.16. Wallin, JJ. Nat Commun, 2016, 7, 12624.17. McDermott, DF. Nat Med, 2018, 24(6), 749-757.18. Rini, BI. 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2015年,我国发生在唇、口腔、咽喉(除鼻咽)部的恶性肿瘤约74500例,死亡约36600例。头颈部肿瘤中90%以上病理学为鳞状细胞癌(HNSCC)。确诊时18%的口腔癌和咽癌,以及19%的喉癌发生了远处转移。 超过50%局部晚期HNSCC在3年内将发生复发或转移。复发或转移性HNSCC标准一线治疗方案:西妥昔单抗+PF方案(铂类+5-Fu)化疗。客观缓解率(ORR):36%,中位生存(OS)为10月。直至2017年,对于复发或转移性HNSCC一线铂类复发后的治疗为:单药化疗或单药西妥昔单抗。中位生存不超过7个月。近年来,免疫检查点抑制剂为复发转移性HNSCC带来了新的曙光。一线治疗:帕博利珠单抗为复发或转移性HNSCC 带来生存获益KeyNote-048 研究是一项开放标签III期多中心RCT,病人纳入标准:未经治疗的局部不可治愈复发性或转移性HNSCC。随机分层因素:PD-L1表达、P16状态、PS状态。该研究总共纳入882例患者,随机分为3组,接受不同的治疗方案。方案(入组人数):1) 帕博利珠单药组(301例):200mg,每3周一次,直到进展、不可耐受、医生或患者决定、或达35周期;2)帕博利珠联合化疗组(281例):帕博利珠用法同单药组,联合卡铂 (AUC 5) /顺铂 (100mg/平方米体表面积)第1天 + 5-Fu (1000mg/平方米体表面积)第1-4天, 每3周一次,总共化疗6次;3)西妥昔单抗联合化疗组(300例)。西妥昔单抗 400mg/平方米体表面积负荷剂量,后续250mg/每平方米体表面积, 每周一次,直到进展或不可耐受,联合化疗方案同第2组。主要研究终点:总生存(OS)和无疾病进展生存(PFS)。主要研究结果:(一) OS (总生存)1. 帕博利珠单抗 VS 西妥昔单抗+化疗:1)意向治疗分析(ITT):帕博利珠单抗单药OS不劣于西妥昔单抗+化疗 (11.6 VS 10.7月);2)PD-L1表达水平CPS>=20人群:帕博利珠单抗单药OS优于西妥昔单抗+化疗(14.9 VS 10.7月);3)CPS>=1人群:帕博利珠单抗单药OS也优于西妥昔单抗+化疗 (12.3 VS 10.3月)。2. 帕博利珠单抗+化疗 VS 西妥昔单抗+化疗:1)ITT人群:帕博利珠单抗+化疗OS优于 西妥昔单抗+化疗(13.0 VS 10.7月);2)CPS>=20人群:帕博利珠单抗OS 优于西妥昔单抗+化疗(14.7 VS 11月);3)CPS>=1人群:帕博利珠单抗OS 优于西妥昔单抗+化疗 (13.6 VS 10.4月)。(二)PFS (无疾病进展生存)1. 帕博利珠单抗 VS 西妥昔+化疗:差异无显著统计学意义。2. 帕博利珠单抗+化疗VS 西妥昔+化疗:差异无显著统计学意义。(三)ORR(客观缓解率)1. 帕博利珠单抗 VS 西妥昔单抗+化疗:1)ITT人群:17% VS 36%,中位效应持续时间:22.6 VS 4.5 月。 2)CPS>=20人群:23% VS 36%,中位效应持续时间:22.6 VS 4.2 月。 3)CPS>=1人群:19% VS 35%,中位效应持续时间:23.4 VS 4.5 月。2. 帕博利珠单抗+化疗 VS 西妥昔单抗+化疗:1)ITT人群:36% VS 36%,中位肿效应持续时间:6.7 VS 4.3 月。 2)CPS>=20人群:43% VS 38%,中位效应持续时间:7.1 VS 4.2 月。 3)CPS>=1人群:36% VS 36% 中位效应持续时间:6.7 VS 4.3 月。(四)不良事件(AEs): 3级以上不良事件:55% VS 85% VS 83% (帕博利珠单抗 VS 帕博利珠单抗+化疗 VS 西妥昔单抗+化疗)。 致死性AEs:8% VS 12% VS 10%(帕博利珠单抗 VS 帕博利珠单抗+化疗 VS 西妥昔单抗+化疗)。基于KeyNote-048 研究结果,2019.6.10美国FDA批准帕博利珠单抗一线治疗转移性或不可切除性复发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者,具体为:(1)作为一种单药疗法,用于肿瘤表达PD-L1(合并阳性评分[CPS]≥1)的患者;(2)联合一种常用的化疗方案(铂+氟尿嘧啶),无论患者肿瘤PD-L1表达状态如何。二线治疗:帕博利珠单抗和纳武利尤单抗均已获FDA批准用于HNSCC的二线治疗,且纳武利尤单抗已获中国NMPA批准用于HNSCC的二线治疗。1. KeyNote 012 研究是一项泛癌种Ib期多中心临床研究。该研究中纳入了192例HNSCC患者,接受不同剂量方案的帕博利珠单抗治疗。方案:1)帕博利珠单抗:10mg/Kg体重,每2周一次,直到进展、不可耐受,最多治疗24个月。纳入60例PD-L1表达阳性的复发或转移性HNSCC (未经系统治疗的占12%);2)帕博利珠单抗:200mg,每3周一次,直到进展、不可耐受、研究者或病人决定退出,最多24月。 纳入未经PD-L1表达等选择的复发或转移性HNSCC(未经系统治疗的患者占18%)。主要终点:ORR、安全性。结果见下表(CR为完全缓解率):
尿路上皮癌(UC)是起源于尿路上皮的恶性肿瘤,包括:膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、尿道癌。其中发病率最高的是膀胱癌,我国2015年膀胱癌发病率达到8万人,男性膀胱癌发病率进入恶性肿瘤的前10位。局部晚期和转移性尿路上皮癌一线治疗现状: 1、标准一线治疗方案:以顺铂为基础的化疗方案,GP方案(吉西他滨+顺铂)和MVAC方案。GP方案和MVAC方案疗效相似ORR(有效率):49% VS 46%。mOS(中位生存): 13.8 VS 14.8月,而GP的毒性较小,临床使用更广泛。25-50%晚期尿路上皮癌不能耐受含顺铂方案化疗,该部分病人可以选择: 1)用卡铂代替顺铂:GC方案(吉西他滨+卡铂):ORR: 41.2%, mOS: 9.3m。2)美国 FDA批准PD-1/L1抑制剂用于不能耐受顺铂的局部晚期或转移性UC的一线治疗:帕博利珠单抗(PD-1抗体)、阿特利珠单抗(PD-L1抗体)。局部晚期和转移性尿路上皮癌二线治疗现状:1) 标准二线治疗为:多西他赛、紫杉醇、 Vinunine 单药,ORR:8%-13%。2) FDA批准PD-1抗体:帕博利珠单抗、纳武利尤单抗。3) FDA批准PD-L1抗体:阿特利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗。2016.5.18-2017.5.18一年的时间中,美国FDA先后批准了5个PD-1/L1抑制剂用于局部晚期或转移性UC的治疗。具体的研究及数据见下表(备注:ORR,客观缓解率;CR:完全缓解率;NR:截止报告时间数据未达到;mPFS,中位进展时间;mOS:中位生存时间;TMB,肿瘤突变负荷;G3-4 AEs:3-4级不良事件;G3-4 irAE:3-4级免疫相关不良反应):1.唯有帕博利珠单抗二线适应症是基于III期RCT数据(Keynote-045),且与化疗比,总生存有优势【I类证据】 2. 阿特利珠单抗是基于单臂的II期临床研究获批(IMvigor-210),但III期RCT研究(Imvigor-211)与化疗比,二线治疗UC,总生存无优势。3. 纳武单抗、德瓦鲁单抗、及阿维鲁单抗至今仍无III期 RCT生存数据。均是基于I期或II期单臂研究数据获批。局部晚期及转移性尿路上皮癌治疗路径见下图。参考文献:1. Chen, W. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2), 115-132. 2. von der Maase. J Clin Oncol, 2000, 18(17), 3068-3077. 3. Ning, Y. The Oncologist, 2018, 23(2), 139-142. 4.De Santis, M. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(2), 191-199.5. Pierantoni, F. Crit Rev Oncol Hematol, 2019, 143, 46-55. 6. Ning, Y. The Oncologist, 2018, 23(2), 139-142.7. Balar, A. V. Lancet, 2017, 389(10064), 67-76.8. Balar AV. Lancet Oncol, 2017, 18(11), 1483-1492.9. Rosenberg, J. E. The Lancet, 2016, 387(10031), 1909-1920.10. Sharma, P. Lancet Oncol, 2017, 18(3), 312-322.11. Apolo, AB.J Clin Oncol, 2017, 35(19), 2117-2124.12. Bellmunt, J. New England Journal of Medicine, 2017, 376(11), 1015-1026.